Как сделать кетамин
Обновлено: 04.07.2024
Кетамин – мощный анальгетик, который обычно используют в качестве наркозного препарата. Отличается выраженным обезболивающим действием. Позволяет человеку поддерживать самостоятельное дыхание в ходе оперативных вмешательств, чтобы избежать подключения к аппарату ИВЛ (искусственной вентиляции легких).
В терапевтических дозах малотоксичен. Используется по таким показаниям:
- Кратковременные хирургические или диагностические манипуляции у взрослых, детей.
- Вводный наркоз, его поддержание.
- В составе комбинированного анестезиологического пособия.
- Обезболивание тяжелых больных при транспортировке.
- Болезненные манипуляции, особенно пациентов с обширными ожогами.
- Экстренные операции для пострадавших в очень тяжелом состоянии – травматический шок, массивная потеря крови.
- Неотложные хирургические вмешательства в полевых условиях.
Несколько реже препарат применяют для расширения бронхов при тяжелом обострении бронхиальной астмы или устранения судорог у людей с эпилептическим статусом. Проводятся исследования по использованию изомеров кетамина (эскетамина) в терапии резистентной депрессии. Основные формы выпуска: инъекционный раствор в ампулах, таблетки, порошок.
История создания
До 60-х годов не существовало наркозных препаратов, минимально влияющих на дыхание и кровообращение. Синтезированный в 1962 году Кетамин или CI-581, стал первым анестетиком с относительно безопасным профилем. Его создателем является американский химик Кэлвин Ли Стивенс (Wayne State University).
Исследования, проведенные в 1964 году на заключенных, позволили определиться с фармацевтическими свойствами вещества. В последующем новый неингаляционный обезболивающий препарат применяли в ходе военных действий во Вьетнаме. В 1970 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для широкого клинического использования.
Первые данные о рекреационном распространении кетамина появились в США уже в начале 1970-х гг. На постсоветском пространстве пик злоупотребления пришелся на 90-е годы. Немалую роль в нелегальном обороте сыграли ветеринары, что привело к ужесточению правил выдачи лицензии.
Хотя Комитет экспертов не рекомендовал внесения кетамина в списки в 2009 г., 48 правительств сообщили Международному комитету по контролю над наркотиками о том, что кетамин был уже включен в перечень препаратов, контролируемых по национальному законодательству. Комитет принял решение о том, что постановка кетамина под международный контроль нецелесообразна. Он не считает, что злоупотребление кетамином представляет значительный риск для глобального общественного здравоохранения, хотя была учтена обеспокоенность некоторых стран в отношении увеличения его незаконного использования.
Как действует?
Действие кетамина основано на блокировке NMDA-рецепторов. Подавление работы нейронов в регуляторных участках центральной нервной системы (ЦНС) приводит к переключению импульсов, поступающих с периферии в мозг. Поэтому препарат получил название диссоциатива – вещества, разобщающего восприятие окружающего мира и физическое состояние.
Под влиянием анестетика развиваются такие эффекты:
- мощное обезболивание;
- наркоз;
- сохранение большинства рефлексов;
- отсутствие влияния или повышение тонуса скелетной мускулатуры;
- расширение сосудов головного мозга и бронхов;
- возможна стимуляция сердечно-сосудистой системы;
- повышение потребности в кислороде сердца, ЦНС;
- когнитивные изменения;
- амнезия.
Сенсорные пути, проходящие от нервных окончаний через спинной мозг, в норме достигают высших мозговых центров (кора). Наркозный препарат блокирует не только общую чувствительность, но и все болевые импульсы, не давая им достичь глубоких отделов ЦНС. Вторично обсуждается его возможное влияние на опиоидные рецепторы.
Журнал: Российский журнал боли. 2021;19(1): 40-45
Даты принятия в печать:
Введение
Большое депрессивное расстройство (БДР) — одно из самых распространенных психических нарушений и весьма серьезная медико-социальная проблема. Согласно оценке экспертов Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается более 350 млн лиц, страдающих депрессивными расстройствами разной степени выраженности. При этом отмечается тенденция к росту количества случаев такой патологии в развитых странах [1].
Применяемые в настоящее время антидепрессанты влияют на моноаминергические процессы в головном мозге за счет ингибирования ферментов, инактивирующих медиатор, или нарушения обратного нейронального захвата последнего [2]. Появление этих препаратов в конце 50-х — начале 60-х годов прошлого столетия кардинально изменило результаты терапии депрессивных состояний. Однако со временем выяснилось, что у значительной части пациентов не удается добиться положительного результата. Кроме того, для современных антидепрессантов характерно относительно медленное развитие терапевтического эффекта — обычно в течение 2—3 нед и более [2]. Для пациентов, склонных в состоянии депрессии к суициду, такая особенность фармакотерапии является серьезным недостатком. Ряд антидепрессантов могут увеличивать вероятность суицидальных попыток в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков. Возможно, это обусловлено быстро проявляющимся психостимулирующим эффектом. Депрессивное состояние в рамках биполярного расстройства плохо поддается лечению антидепрессантами, при этом риск перехода депрессии в манию в процессе лечения весьма высок [2].
Указанные недостатки современной фармакотерапии стимулируют поиск новых антидепрессантов, при этом наиболее перспективными представляются изыскания веществ с иными механизмами действия.
Фармакологическая характеристика
В 50-х годах прошлого столетия в лабораториях фармацевтической компании Parke-Davis (США) был создан фенциклидин (1-1-фенилциклогексил)-пиперидин), предназначавшийся для общей анестезии. Однако применение его в медицинской практике было ограничено, а в последующем прекращено из-за высокой нейротоксичности и психозомиметических эффектов. В 1962 г. в тех же лабораториях синтезировали кетамин, сходный по структуре с фенциклидином, но значительно превосходящий последний по безопасности [5].
Кетамин (2-(метиламино)2-(2-хлорфенил)-циклогексанона гидрохлорид) обычно рассматривают как средство для общей анестезии (неингаляционного наркоза). Представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров в равных количествах, метаболизируется в печени с образованием норкетамина, который подвергается дальнейшим превращениям. Продукты метаболизма выделяются с желчью и мочой [6].
Клинические исследования
Предпринимались попытки использовать иные способы введения препарата — в мышцу, под кожу, внутрь, сублингвально, интраназально, ректально, однако биодоступность препарата была, естественно, ниже, иногда значительно, что обусловливало менее выраженный эффект. Кроме того, антидепрессивный эффект при приеме кетамина внутрь развивался значительно медленнее.
Терапевтический эффект кетамина установлен и при биполярном расстройстве [9].
Глутаматергическая передача, NMDA-рецепторы
Как известно, NMDA-рецепторы наряду с AMPA-рецепторами и каинатными рецепторами относят к группе ионотропных глутаматных рецепторов, они представляют собой полимер из 4 субъединиц. NMDA-рецепторы играют важную роль в синаптической пластичности и, следовательно, в процессах обучения и памяти, формировании хронических болевых синдромов и др. [11, 12]. Во многих глутаматергических синапсах NMDA-рецепторы локализованы совместно с AMPA-рецепторами и каинатными рецепторами.
Ингибируя NMDA-рецепторы, кетамин нарушает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию, однако при этом повышает общую электрическую активность в префронтальной коре у здоровых добровольцев [15], что, как полагают авторы исследования, обусловлено взаимодействием кетамина с рецепторами на ГАМК-ергических интернейронах [16]. Это предположение подкрепляется полученными ранее данными о том, что антагонист NMDA-рецепторов MK-801 вначале угнетает активность интернейронов, а далее регистрируется повышение активности пирамидных нейронов (опыты на крысах в свободном поведении) [16]. Возможно, это объясняется более высокой частотой разрядов интернейронов по сравнению с пирамидными нейронами [16, 17]. Прекращается зависимая от деполяризации блокада канала ионами Mg ++ , облегчается проникновение кетамина в канал и, соответственно, взаимодействие с NMDA-рецепторами [18]. Кроме того, кетамин обладает более высоким аффинитетом по отношению к субъединицам GluN2D рецептора, в большом количестве представленным в интернейронах [19, 20].
Кетамин в субанестезирующей дозе вызывает повышение уровня внеклеточного глутамата в префронтальной коре крыс [21]. Таким образом, угнетая функционирование ГАМК-ергических интернейронов, кетамин тем самым способствует повышению активности пирамидных клеток в префронтальной коре и, по-видимому, в лимбических структурах [21].
В отличие от кетамина неконкурентный блокатор канала NMDA-рецептора мемантин не проявляет антидепрессантоподобной активности в экспериментах на животных и в клинической практике. Полагают, что это происходит, по-видимому, в связи с тем, что мемантин не влияет на мВПСП, возникающие при участии NMDA-рецепторов при физиологических концентрациях ионов Mg ++ [24].
Предполагается, что влияние кетамина на спонтанную, опосредованную NMDA-рецепторами нейротрансмиссию вносит вклад в антидепрессивный эффект препарата за счет механизма, зависящего от синтеза белков при участии кальмодулин-зависимой протеинкиназы III.
Иммуногистохимические и электрофизиологические исследования подтверждают существование внесинаптических NMDA-рецепторов, состоящих в основном из GluN2B-содержащих гетеротетрамеров [25]. Внесинаптические рецепторы, в том числе и те, что локализованы на дендритах, примыкающих к глиальным клеткам, активируются глутаматом, в малой концентрации находящимся во внеклеточном пространстве. Уровень глутамата регулируется его транспортером EAAT2 (GLLT-1), который экспрессируется на глиальных клетках [26]. Предполагается, что кетамин, ингибируя внесинаптические NMDA-рецепторы, предупреждает тоническую активацию последних, что в последующем приводит к повышению функции пирамидных нейронов. Исходно при стимуляции кортикальных внесинаптических NMDA-рецепторов через mTOP-сигнальный путь ингибируется синтез белка, поддерживающего синаптический гомеостаз. Таким образом, блокируя NMDA-рецепторы, кетамин дезингибирует синтез белка и за счет этого механизма может вызывать антидепрессивный эффект. В подтверждение данного предположения приводятся сведения о том, что эффект кетамина не снижается у мышей, лишенных GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов [27]. При этом следует иметь в виду, что взаимодействие кетамина с GluN2B субъединицей не является избирательным.
В ряде работ исследовано влияние кетамина на нейрональную активность в латеральной габенуле (Lhb). Эта часть эпиталамуса, как считают, обеспечивает связи между передним мозгом и моноаминергическими функциональными системами среднего мозга. Глутаматергические нейроны Lhb активируются аверсивными стимулами, в том числе в ситуации острого стресса, и оказывают ингибирующее влияние на функцию дофаминергических нейронов среднего мозга посредством связей с ГАМК-ергическими нейронами [30]. Повышенная активность Lhb отмечена в экспериментах на разных моделях депрессивного поведения, а также у пациентов, страдающих депрессией [31]. Кетамин снижает активность Lhb нейронов in vitro, а также в опытах на животных. В последнем случае параллельно регистрируется антидепрессантоподобный эффект препарата.
AMPA-рецепторы
Наряду с многочисленными исследованиями, связывающими антидепрессивный эффект кетамина с влиянием на функцию NMDA-рецепторов, накапливаются доказательства вовлечения AMPA-рецепторов в механизмы возникновения этого эффекта. AMPA-рецепторы, ионотропные рецепторы глутамата, обнаружены практически во всех структурах головного мозга, они представляют собой тетрамерные ионные каналы, которые могут состоять из субъединиц четырех типов. AMPA-рецепторам принадлежит значительная роль в синаптической пластичности, а именно в договременной синаптической потенциации и длительном синаптическом подавлении [32].
Внутриклеточные сигнальные системы
Мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR) — протеинкиназа серин/треониновой специфичности, обнаруживается в клетке как субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2. В составе этих комплексов mTOR регулирует рост, пролиферацию клетки, синтез белка. В ЦНС сигнальный путь, контролируемый mTOR, регулирует развитие нейронов, синаптическую пластичность, когнитивные функции [38, 39].
Показано, что иммунодепрессант рапамицин, ингибитор mTOR, подавляет антидепрессантоподобное действие кетамина на моделях у грызунов [39]. Получены данные, указывающие на то, что кетамин может увеличивать количество и плотность синаптических шипиков в нейронной сети префронтальной коры за счет активации сигнального пути TORC1 [40].
В тесте принудительного плавания кетамин уменьшает время неподвижности и при этом повышает уровень mTOP и BDNF в гиппокампе животных [40]. Кетамин и его метаболиты (норкетамин, S-гидроксиноркетамин) демонстрируют антидепрессантоподобный эффект за счет повышения, по мнению авторов, уровня фосфорилирования mTOR [40].
В ряде работ показано, что кетамин индуцирует синаптогенез и устраняет синаптический дефицит, вызванный хроническим стрессом. Кетамин и его энантиомеры в течение 7—8 дней восстанавливают пониженную плотность дендритных шипиков у мышей после однократного введения, что может свидетельствовать о протяженности во времени такого эффекта. S-кетамин менее чем за 1 ч устраняет дефицит дендритных шипиков в пирамидных нейронах крыс с депрессивноподобным фенотипом [41, 42].
Опиоидергическая система
Кетамин взаимодействует с опиоидными рецепторами с аффинитетом к подтипам: мю > каппа > дельта. При этом S-энантиомер связывается с мю-рецепторами и каппа-рецепторами активнее, чем R-энантиомер. Предварительное введение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона (50 мг) значительно снижает антидепрессивное действие кетамина у пациентов с резистентным БДР, не уменьшая его диссоциативного эффекта [43]. Напротив, налтрексон не влиял на действие кетамина у пациентов с депрессией, вызванной злоупотреблением алкоголя. Антидепрессивный эффект кетамина отмечен у лиц, одновременно получавших анальгетики — агонисты опиоидных рецепторов (метадон, бупренорфин). Таким образом, значение опиоидергической системы в антидепрессивном действии кетамина представляется пока неясным.
Метаболиты кетамина
Кетамин — рацемическая смесь равных частей R-кетамина и S-кетамина. Аффинитет S-кетамина к NMDA-рецепторам приблизительно в 4 раза выше, чем у R-кетамина. Анальгетическая активность S-энантиомера также превышает таковую R-энантиомера, однако психозомиметические эффекты у последнего проявляются в меньшей степени. Так, частота возникновения психозомиметических эффектов у пациентов с орофациальной болью при использовании S-кетамина оказалась выше, нежели в случае применения R-кетамина, несмотря на то что доза первого (0,45 мг/кг) была меньше дозы второго (1,8 мг/кг). В другом исследовании R-кетамин не вызывал психозомиметических эффектов у здоровых добровольцев, большинство из них испытывали чувство релаксации, тогда как при введении S-кетамина в той же дозе регистрировали галлюцинации, феномен деперсонализации и проч. [14, 44].
В опытах на обезьянах посредством позитронно-эмиссионной томографии получены данные, свидетельствующие о том, что индуцированное S-кетамином увеличение высвобождения дофамина в полосатом теле можно до известной степени поставить в связь с возникновением психозомиметических эффектов у человека. При введении R-кетамина такой феномен не отмечен. В экспериментах на различных моделях показано, что R-кетамин оказывает более выраженное и продолжительное антидепрессантоподобное действие.
R-кетамин и S-кетамин в печени первоначально метаболизируются до R-норкетамина и S-норкетамина посредством CYP2B6 либо CYP3A4, затем до R-дегидроноркетамина и S-дегидроноркетамина. Гидроксилирование R-норкетамина и S-норкетамина в шестом положении приводит к образованию R-гидроксиноркетамина и S-гидроксиноркетамина соответственно. Исходные R-кетамин и S-кетамин метаболизируются также до R-гидроксикетамина и S-гидроксикетамина.
В условиях эксперимента и клинических исследованиях получены данные, свидетельствующие об участии метаболитов кетамина в формировании его антидепрессивного эффекта. Так, S-норкетамин, но не R-кетамин вызывает антидепрессантоподобный эффект, сопоставимый по выраженности с действием исходного соединения. Антагонисты AMPA-рецепторов не влияют на эффект S-норкетамина в отличие от кетамина и его энантиомеров. Это позволяет авторам предположить, что активация упомянутых рецепторов не является необходимым звеном для формирования эффекта S-норкетамина. В то же время влияние S-норкетамина на передачу сигнала в системе BDNF-TrkB и mTOR представляется значимым в механизме возникновения его антидепрессантоподобного эффекта у грызунов [44].
R-гидроксиноркетамин (R-HNK) не вызывает антидепрессантоподобного эффекта на моделях у грызунов, хотя исходный R-кетамин в тех же условиях эксперимента оказывает такое действие. Предварительное введение тиклопидина, ингибитора цитохрома P450, увеличивает содержание R-кетамина в крови, при этом R-HNK в крови не обнаруживается. В присутствии тиклопидина R-кетамин вызывает антидепрессантоподобный эффект в дозах, которые до применения ингибитора цитохрома P450 поведение животных не изменяли [44].
Прямое введение R-кетамина в структуры головного мозга вызывает антидепрессантоподобный эффект, что может служить подтверждением действия исходного соединения, а не его метаболитов. Однако в серии исследований группы P. Zanos показано, что эффект R-кетамина может быть, по крайней мере отчасти, обусловлен превращением его в R-HNK. Антидепрессантоподобный эффект последнего реализуется, вероятно, через активацию AMPA-рецептора, поскольку его антагонист предупреждает действие R-HNK [44].
Заключение
Параллельно изменялась трактовка сведений применительно к механизмам действия антидепрессантов. В настоящее время влияние на передачу импульсов в моноаминергических синапсах рассматривается как один из начальных этапов преобразований в головном мозге, приводящих в итоге к антидепрессивному эффекту.
Появление значительного количества новых антидепрессантов не компенсировало недостатки, выявленные еще у первых представителей группы, — это медленное развитие терапевтического действия, отсутствие эффекта у значительной части пациентов.
В отличие от традиционных антидепрессантов антагонист NMDA-рецепторов кетамин вызывает эффект быстро — в течение нескольких часов, при этом у пациентов с резистентной депрессией. Выполненные в течение 20 лет экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о многокомпонентности в механизме антидепрессивного действия кетамина. В свете весьма сложных патологических процессов, формирующих возникновение депрессии, это не представляется удивительным.
Препятствием на пути более широкого использования кетамина в качестве антидепрессанта являются его побочные эффекты, в первую очередь психозомиметические. Неудобен с практической точки зрения и наиболее эффективный способ его введения — в вену. В рамках осторожного оптимизма можно надеяться на появление новых антидепрессантов, сходных по свойствам и механизмам действия с кетамином, но при этом лишенных его психозомиметического эффекта. Работы в этом направлении ведутся.
С 1987 по 2000 год в США и Европе зафиксировано 12 смертельных случаев, произошедших в результате передозировки этим препаратом, когда помочь не смогли даже врачи наркологических клиник, ведь как все инъекционные наркотики, кетамин чрезвычайно быстро усваивается организмом. В нашей стране этот наркотик появился в смутное время: начале 90-х годов, когда в стране творился беспредел – огромной популярностью пользовался психодел: в музыке, книгах, живописи. Найти галлюциногены даже на нелегальном рынке было найти практически невозможно, а достать кетамин было не так и сложно.
Действие кетамина
Вне медицинского применения кетамин как раз и является сильнейшим психоделическим наркотиком. Его действие четко подразделяется на три стадии.
Кетаминовая зависимость требует лечения
Злоупотребление кетамином требует обязательного лечения наркотической зависимости, которое может стать единственной возможностью вернуться к нормальной жизни.
По всей Москве и области
29 наркологов высшей категории
22 Дежурных экипажа детоксикации
Вызов нарколога на дом от 4500 ₽
Только сертифицированые препараты
Защита сердца и печени
Снятие волнения и тревоги
Купирование тяги к спиртному
Применение ноотропов
Устранение болевых ощущений
Восстановление плазмы крови
Сопровождение после лечения
Навигация по странице
Быстрый поиск необходимой информации
ЗАДАТЬ ВОПРОС!
Закажите обратный звонок и проконсультируйтесь с врачом наркологом абсолютно бесплатно и анонимно. Узнайте, что делать в Вашем конкретном случае уже сегодня!
История возникновения вещества
Снятие ломки и вывод из запоя в клинике
Читайте также: