Пролиа 60 мг как сделать укол

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 18.09.2024

Побочные эффекты и низкая приверженность длительному лечению – основные причины неэффективности противоостеопоротической терапии. В связи с этим огромный интерес вызвало обсуждение основных свойств, антирезорбтивных эффектов, клинического применения, а также доказательной базы эффективности и безопасности инновационного препарата Пролиа (деносумаб), которое состоялось в рамках V Всероссийского конгресса по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 18 ноября 2013 г.).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, деносумаб, алендронат, переломы

Рис. 3. Анализ пациенток, ответивших на лечение в отношении изменения показателя МПКТ бедренной кости, поясничного отдела позвоночника и вертела бедренной кости

Рис. 4. Основные результаты применения деносумаба в 3-годичном и расширенном исследовании FREEDOM у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Ключевые факторы успеха в лечении остеопороза. Двойное действие деносумаба на кортикальную и трабекулярную костную ткань

Кортикальная костная ткань составляет около 80% общей массы скелета. Количественное распределение кортикальной и трабекулярной костной ткани варьирует в зависимости от участка скелета. Так, кортикальная кость преобладает в диафизах длинных трубчатых костей. Даже позвонки, преимущественно представленные трабекулярной костью, содержат значительную часть кортикальной костной ткани. В ходе многочисленных исследований была установлена значимая корреляция между истончением кортикальной кости и риском переломов. Именно поэтому терапевтическая цель должна состоять в увеличении кортикальной и трабекулярной костной массы.

Костное ремоделирование зависит от активности остеокластов, разрушающих кальцинированный костный матрикс, и остеобластов, синтезирующих новое основное вещество кости. Ключевая роль в развитии остеопороза принадлежит цитокиновой системе RANK/RANKL/OPG (Receptor activator of nuclear factor kappa-B – рецептор активатора ядерного фактора каппа-В, Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand – лиганд RANK, osteoprotegerin – остеопротегерин). RANKL, соединяясь с RANK, запускает процесс дифференцировки активного остеокласта. Активный остеокласт формирует кислую среду, выделяет катепсин К – фермент, способствующий расщеплению белка. Катепсин K играет ключевую роль в тканевой деструкции, ремоделировании и деградации хряща. Он способен разрушить самую крепкую костную ткань в организме. OPG, связывая RANKL, останавливает миграцию остеокластов. В результате запускается процесс синтеза костного матрикса. Доказано, что лиганд RANK – один из самых мощных стимуляторов резорбции костной ткани, способствующий снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), ее объема и прочности, а OPG – своеобразная антирезорбтивная молекула 1 . Нарушение соотношения RANKL/OPG может привести к ускоренной потере костной массы.

Деносумаб является полностью человеческим моноклональным антителом к лиганду RANK, он способен контролировать систему RANKL/RANK. Это изотип иммуноглобулина G₂ с высокой аффинностью и специфичностью к RANKL, который подобно OPG предотвращает доступ лиганда RANK к его рецептору, контролируя активацию и выживаемость остеокласта. Связывая RANKL подобно OPG, деносумаб предотвращает взаимодействие между RANK и RANKL, снижает дифференцировку, активность и жизнеспособность остеокласта, подавляя костную резорбцию. Будучи биологическим препаратом, деносумаб не накапливается в костной ткани. Средний период полувыведения – 34 дня.

Эффективность препарата деносумаб (Пролиа) в отношении снижения риска переломов доказана в ходе исследований. В настоящее время имеются данные исследований III фазы, посвященных оценке эффективности препарата у женщин в постменопаузальном периоде.

В базовом международном плацебоконтролируемом исследовании III фазы FREEDOM (The fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months – оценка снижения частоты переломов при применении деносумаба каждые 6 месяцев у больных остеопорозом) участвовали 7868 женщин с постменопаузальным остеопорозом (средний возраст 72,3 года). 23% женщин имели переломы позвонков до начала исследования. Пациентки были в равном соотношении распределены на 2 группы: группу плацебо и группу деносумаба (60 мг каждые 6 месяцев в течение 3 лет) 2 . В целом за 3 года применения деносумаба снизился относительный риск вертебральных переломов на 68%, невертебральных – на 20%, переломов бедренной кости – на 40% по сравнению с группой плацебо (рис. 1). Снижение частоты переломов также было отмечено в группах с повышенным риском переломов.

В июне 2010 г. препарат деносумаб был одобрен FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения пациентов с высоким риском переломов, множественными низкоэнергетическими переломами, а также пациентов, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной или непереносимой.

На сегодняшний день имеются данные об эффективности и безопасности длительного непрерывного применения деносумаба в течение 8 лет (расширенная фаза исследования FREEDOM). Эти данные демонстрируют продолжающийся на фоне применения препарата прирост МПКТ позвоночника (+18,5%) и бедра (+8,2%) по сравнению с плацебо. Достоверное повышение МПКТ в дистальном отделе лучевой кости свидетельствовало о влиянии деносумаба на кортикальную кость, что не отмечалось ранее при лечении другими антиостеопоротическими препаратами 3, 4 .

Деносумаб, ингибируя RANKL, подавляет формирование и активность остеокластов без связывания с костным матриксом, поэтому у деносумаба воздействие на кортикальную кость более выражено, чем у бисфосфонатов. Результаты сравнительного многоцентрового двойного слепого исследования с активным контролем по оценке влияния деносумаба и алендроната на микроархитектонику костной ткани продемонстрировали, что лечение деносумабом приводит к более выраженному повышению МПКТ. Эффективность деносумаба в отношении уменьшения порозности трабекулярной и кортикальной костной ткани изначально была показана в исследованиях у животных. В дальнейшем эффективность препарата была подтверждена в исследовании с участием женщин в постменопаузе: прием деносумаба в отличие от алендроната способствовал снижению порозности кортикальной костной ткани 5–7 . Опубликованные в октябре 2013 г. результаты исследования R.M. Zebaze и соавт. продемонстрировали благоприятное воздействие деносумаба на снижение кортикальной порозности бедренной кости 8 . Доказано, что деносумаб значимо и прогрессивно по сравнению с плацебо увеличивает массу кортикальной кости (р 9 .

В ходе исследований FREEDOM, STAND (The study of transitioning from Alendronate to Denosumab – исследование перехода с алендроната на деносумаб), DEFEND (The Denosumab Fortifies Bone Density – повышение плотности кости под действием деносумаба), DECIDE (The determining efficacy: comparison of initiating Denosumab versus Alendronate – определение эффективности: сравнение начальной терапии деносумабом и алендронатом) изучалась не только эффективность, но и безопасность терапии деносумабом 10 . Анализ развития возможных нежелательных явлений (НЯ) в первые 3 года исследования FREEDOM сначала показал более высокую частоту кожных реакций в группе деносумаба по сравнению с группой плацебо. Однако спустя 6 лет, в период расширенной фазы исследования FREEDOM, анализ НЯ показал отсутствие статистически достоверных различий между группами в отношении побочных эффектов, в том числе со стороны кожных покровов. Данные исследования DEFEND подтвердили, что деносумаб не накапливается в костной ткани и имеет обратимый эффект после отмены.

Результаты клинических исследований и опыт длительного применения деносумаба (Пролиа)

Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование III фазы DEFEND относится к профилактическому исследованию, поскольку в нем приняли участие 322 здоровые женщины в постменопаузе, но с низкой костной массой (значения Т-критерия поясничных позвонков от -1,0 до -2,5). Пациентки в равном соотношении были рандомизированы в группу терапии деносумабом 60 мг 1 раз в 6 месяцев в течение 24 месяцев и группу плацебо 11 .

Результаты исследования продемонстрировали высокую антирезорбтивную эффективность деносумаба: применение препарата привело к достоверно значимому по сравнению с плацебо повышению МПКТ в позвоночнике, бедре, лучевой кости, в костях в целом (р = 0,0001). Данные изучения влияния прекращения терапии деносумабом после непрерывного двухлетнего лечения на костные маркеры подтвердили уникальную особенность препарата: он не накапливается в костной ткани и имеет обратимый эффект после отмены лечения. Профиль безопасности препарата оставался неизменным на протяжении всего исследования. Частота НЯ в основном была сопоставимой с таковой плацебо, за исключением некоторого увеличения частоты кожной сыпи и инфекций дыхательных путей. Инфекции были преимущественно внебольничными и хорошо отвечали на стандартную терапию.

В многоцентровом двойном слепом исследовании III фазы DECIDE сравнивали эффективность деносумаба и алендроната в отношении их влияния на МПКТ и биомаркеры костной резорбции у женщин в постменопаузе с низкой костной массой, а также оценивали безопасность препаратов 12 . В исследовании приняли участие 1189 женщин (2 группы – 594 и 595 пациенток соответственно) с величиной Т-критерия для бедренной кости и поясничного отдела позвоночника ≤ -2,0. Пациентки одной группы получали 1 мл раствора деносумаба (60 мг) каждые 6 месяцев и таблетку плацебо перорально еженедельно, пациентки другой группы – 1 раз в полгода инъекции 1 мл плацебо и 1 раз в неделю таблетку алендроната (70 мг).

Терапия деносумабом сопровождалась большим по сравнению с алендронатом увеличением МПКТ: в области вертела бедренной кости на 3,5% (2,6% для алендроната), лучевой кости – на 1,1% (0,6% для алендроната), шейки бедра – на 2,4% (1,8% для алендроната), поясничных позвонков – на 5,3% (4,2% для алендроната) (р ≤ 0,0001). В исследовании DECIDE также показано быстрое снижение уровня маркеров костной резорбции на фоне приема деносумаба. Таким образом, полученные данные подтвердили способность деносумаба быстро и выраженно тормозить костную резорбцию, а также более значимо повышать МПКТ во всех отделах скелета по сравнению с алендронатом (рис. 2 и 3). Переносимость обоих препаратов была хорошей. Существенных различий в частоте и характере НЯ между двумя препаратами не отмечено.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы STAND изучали влияние изменения терапии (замена алендроната деносумабом) на МПКТ. В исследование были включены 504 женщины в постменопаузе со значениями Т-критерия от -2,0 до -4,0, все пациентки ранее принимали алендронат в течение 6 месяцев и более. Кроме того, все пациентки получали 1000 мг кальция и не менее 400 МЕ витамина D (в сутки). Пациенток разделили на 2 сопоставимые группы: 251 пациентке назначили алендронат в дозе 70 мг, 253 – деносумаб в дозе 60 мг подкожно.

У пациенток, перешедших на деносумаб через 12 месяцев терапии, наблюдалось увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, общем показателе бедренной кости и дистальном отделе лучевой кости, а также снижение маркеров костной резорбции в большей степени, чем у тех, кто продолжал терапию алендронатом. Оценка влияния деносумаба на динамику МПКТ в зависимости от длительности предварительного лечения алендронатом показала, что назначение деносумаба после терапии алендронатом приводит к дальнейшему повышению МПКТ. Деносумаб и алендронат имели сходные профили безопасности. Случаев гипокальциемии не выявлено 13 .

На основании результатов рандомизированных клинических исследований были сделаны следующие выводы:

деносумаб эффективен для профилактики остеопороза у женщин с низкой МПКТ;
деносумаб повышает минеральную плотность и общее содержание минеральных веществ как в трабекулярной, так и в кортикальной кости и увеличивает прочность кости;
действие деносумаба на костную ткань обратимо и прекращается сразу после отмены лечения;
деносумаб в большей степени, чем алендронат, снижает уровни маркеров костного метаболизма и повышает МПКТ;
применение деносумаба после алендроната в большей степени, чем продолжающаяся терапия алендронатом, повышает МПКТ и снижает уровни маркеров костного метаболизма;

деносумаб обладает хорошим профилем безопасности.

ASMBR-2013: новые данные

Согласно результатам исследования, применение деносумаба в течение 8 лет сопровождалось прогрессивным увеличением МПКТ как в позвоночнике, так и в бедре соответственно на 18,4 и 8,3% от начального уровня. Аналогичная ситуация наблюдалась у пациенток, начавших прием деносумаба после 3 лет лечения плацебо. В этой группе за 5 лет терапии показано достоверное повышение МПКТ поясничного отдела позвоночника и бедренной кости на 13,7 и 4,9% соответственно. При этом в течение всех 8 лет терапии уровни маркеров костной резорбции имели минимальные значения. Частота новых переломов за 8 лет терапии деносумабом снизилась с 2,6% в основном исследовании до 0,7% в расширенном. Отмечено достоверное снижение частоты переломов и у женщин, перешедших на терапию деносумабом через 3 года, с 3,1 до 1,4%.

Согласно результатам основного исследования FREEDOM, введение деносумаба 2 раза в год в течение 3 лет достоверно снижало риск переломов во всех исследованных участках скелета 2 .

Насколько непрерывная терапия деносумабом спустя 3 года может быть ассоциирована с последующим дополнительным снижением частоты невертебральных переломов?

Анализ данных расширенного исследования FREEDOM показал, что пик снижения риска частоты невертебральных переломов приходится на 4-й год терапии с последующим умеренным стабильным уменьшением в течение периода с 4 до 7 лет: снижение частоты невертебральных переломов за первые 3 года составило в среднем 1,98%, за 4-й год – 1,43%, за период 4–7 лет – 1,45% (рис. 4).

Таким образом, долгосрочная терапия деносумабом обеспечивает снижение риска невертебральных переломов. По мнению докладчика, это объясняется уникальным механизмом действия деносумаба, который, обладая высокой антирезорбтивной активностью, снижает кортикальную порозность, положительно влияет на увеличение минеральной плотности кортикальной и трабекулярной костной ткани и значимо улучшает качественные характеристики прочности костей скелета в целом.

В ходе подисследований TTI и TTR сравнивали эффективность применения подкожной инъекции деносумаба и пероральных бисфосфонатов (ибандроната, ризедроната) у женщин в постменопаузе, большинство из которых имели высокий риск переломов и недостаточно эффективную терапию другими бисфосфонатами 14 . Согласно полученным результатам переход на терапию деносумабом сопровождается значимым повышением МПКТ во всех исследованных отделах скелета по сравнению как с ибандронатом, так и ризедронатом.

Завершая выступление, доктор К. Эль-Хашими подчеркнул, что деносумаб является прекрасной альтернативой пероральным бисфосфонатам у пациентов с высоким риском переломов и плохой приверженностью терапии.

Вице-президент Российской ассоциации по остеопорозу, д.м.н., профессор Ольга Борисовна ЕРШОВА представила предварительные результаты российского многоцентрового открытого проспективного исследования по оценке эффективности и безопасности препарата Пролиа (деносумаб) у женщин с постменопаузальным остеопорозом (ПМО).

1. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation // Nature. 2003. Vol. 423. № 6937. P. 337–342.

2. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. № 8. P. 756–765.

3. Сummings S.R., McClung M.R., Christiansen C. et al. A phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis: results from the FREEDOM trial // J. Bone Min. Res. 2008. Suppl. 23. S80.

4. McClung M.R., Lewiecki E.M., Cohen S.B. et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 8. P. 821–831.

5. Seeman E., Delmas P.D., Hanley D.A. et al. Microarchitectural deterioration of cortical and trabecular bone: differing effects of denosumab and alendronate // J. Bone Miner. Res. 2010. Vol. 25. № 8. P. 1886–1894.

6. Seeman E. et al. Change in cortical porosity after denosumab or alendronate in postmenopausal women by HRpQCT. ASBMR. 2011.

7. Genant H.K., Engelke K., Hanley D.A. et al. Denosumab improves density and strength parameters as measured by QCT of the radius in postmenopausal women with low bone mineral density // Bone. 2010. Vol. 47. № 1. P. 131–139.

8. Zebaze R.M., Libanaty C., McClung M.R. et al. Denosumab reduces hip cortical porosity in women with osteoporosis. ASMBR, Baltimor, MD, October 2013.

9. Poole K. et al. Denosumab treatment is associated with progressive improvements in cortical mass and thickness throughout the hip. ASBMR abstracts, 2012.

Каждый предварительно заполненный шприц содержит: Активное вещество: 60 мг деносумаба в 1 мл раствора (60 мг/мл). Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) - 47 мг, уксусная кислота ледяная - 1 мг, полисорбат 20 - 0,1 мг, натрия гидроксид - до рН 5,0 - 5,5, вода для инъекций - до 1 мл.

Фармакодинамика

Механизм действия Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа B (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости. Фармакодинамические эффекты Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1 С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после введения последней дозы 60 мг. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом. Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах. В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов. Иммуногенность Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител. Клиническая эффективность Лечение остеопороза в постменопаузе У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования. Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза. женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра. Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости. Влияние лечения препаратом Пролиа® на случаи возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов в течение года оценивались в рамках 7-ми летнего расширенного исследования общей продолжительностью 10 лет. При лечении препатом Пролиа® сохраняется низкий риск возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов, а также продолжает увеличиваться МПК по сравнению с иходным уровнем в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейки бедра и вертеле бедренной кости на протяжении 7 лет. Гистологические исследования лечения препаратом Пролиа® продолжительностью 5 и 10 лет, соответственно, подтвердили нормальную архитектонику и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани. Гистоморфометрия в исследовании-продолжении у женщин с постменопаузальным остеопорозом показала, что антирезорбтивные эффекты препарата Пролиа®, измеренные по частоте активации и скоростям формирования костной ткани, сохраняются с течением времени. Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы. Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после введения первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе. Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации. Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-х летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после введения первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы. Лечение остеопороза у мужчин Эффективность и безопасность Пролиа® в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 1 год, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т-показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования. Лечение препаратом Пролиа® в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Пролиа® увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо. Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев. Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости. Гистология кости и гистоморфометрия Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших Пролиа®.

Фармакокинетика

При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Всасывание После подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и максимальная концентрация деносумаба (Cmax) - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата. Распределение Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за всё время введения многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. Метаболизм Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты. В исследовании, 17 женщин с постменопаузальным остеопорозом получали мидазолам (2 мг внутрь) через две недели после однократной инъекции деносумаба (60 мг подкожно), что соответствует времени достижения максимальных фармакодинамических эффектов деносумаба. Деносумаб не влиял на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Следовательно, деносумаб не должен изменять фармакоконетику препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. Выведение На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты. Отдельные группы пациентов Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше) Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет. Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика

деносумаба не зависит от расовой принадлежности. Пациенты с почечной недостаточностью В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности. Хроническая печеночная недостаточность Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Побочные действия

Заключение по профилю безопасности препарата По результатам четырех плацебо-контролируемых исследований третьей фазы профиль безопасности препарата Пролиа® сходен при применении у женщин в постменопаузальном периоде и у пациентов со злокачественными новообразованиями молочных желез или предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию. При применении препарата Пролиа® нечасто сообщалось о развитии целлюлита, редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности и остеонекроза челюсти, и редких случаях развития атипичных переломов бедренной кости (см. раздел «

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 70% в течение 6 ч после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани, наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например костноспецифической ЩФ и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 мес после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения — 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Деносумаб — человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других ЛСбелковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа™ увеличивает минеральную плотность кости, уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, минеральная плотность кости, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал минеральную плотность кости во всех анатомических областях. Минеральную плотность кости определяли через 1, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на минеральную плотность кости отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), минеральной плотности кости и ремоделирования кости. Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы. Существенное увеличение минеральной плотности кости определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 мес после приема первой дозы. Увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений минеральной плотности кости, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормондепривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал минеральную плотность кости во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение минеральной плотности кости наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на минеральную плотность кости в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и Cmax — 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2–28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T1/226 дней (диапазон 6–52 дня) и далее в течение 3 мес (диапазон 1,5–4,5 мес). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 мес от последнего введения препарата.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 мес.

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет или старше). Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба, по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 до 87 лет.

Дети и подростки (до 18 лет). Фармакокинетика у детей не изучалась.

Расовая принадлежность. Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании данных 55 пациентов с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, поэтому не требуется коррекция режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность. Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Лечение постменопаузального остеопороза; лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию.

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения - см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкци.

Рекомендуемая доза препарата Пролиа - одна п/к инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Препарат Пролиа не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Активное вещество: деносумаб 60 мг;

Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) — 47 мг; уксусная кислота ледяная — 1 мг; полисорбат 20 — 0,1 мг; натрия гидроксид — до рН 5,0–5,5; вода для инъекций — до 1 мл

Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности Пролиа не рекомендуется для применения у беременных женщин.

В токсикологических исследованиях на низших приматах было показано, что в дозах, 100-кратно превышающих рекомендуемые для клинического применения, деносумаб не оказывал влияния на фертильность или развитие плода.

Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может приводить к нарушению развития лимфатических узлов у плода, а в постнатальном периоде может быть причиной нарушения прорезывания зубов, и роста костей; также возможно влияние на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.

Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.

Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа™.

Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и обращению с техникой.Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

При температуре 2–8 °C (не замораживать). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не встряхивать. После изъятия из холодильника Пролиа™ может храниться при комнатной температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке не более 30 дней.

На сервисе СпросиВрача доступна консультация эндокринолога по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Здравствуйте. если только на 10 дней позже, то ничего страшного, можете делать.

Напоминаем, что консультации специалистов сайта даются исключительно в справочных целях и не являются постановкой диагноза или основанием
для назначения лечения. Необходима очная консультация специалиста, в том числе для выявления возможных противопоказаний.

Читайте также: