Как сделать укол оземпика

Обновлено: 05.07.2024

В 1 мл препарата содержится:действующее вещество: семаглутид 1,34 мг;
вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфат дигидрат, пропиленгликоль, фенол, хлористоводородная кислота (для коррекции pH), натрия гидроксид (для коррекции pH), вода для инъекций.
Для шприц-ручки Оземпик 0,25 мг/доза или 0,5 мг/доза:
В одной предварительно заполненной шприц-ручке объёмом 1,5 мл содержится 2 мг семаглутида.
Для шприц-ручки Оземпик 1 мг/доза:
В одной предварительно заполненной шприц-ручке объёмом 3 мл содержится 4 мг семаглутида.

Показания к применению:

Препарат Оземпик показан для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:
монотерапии;
комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) - метформином, метформином и производным сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом, у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;
комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Оземпик и метформином.
Препарат Оземпик показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события

Фармакокинетика:

Абсорбция
Время достижения максимальной концентрации (Сmах) в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата.
Равновесная концентрация препарата (AUCt/24) достигалась спустя 4-5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 нмоль/л и 30 нмоль/л, соответственно.
Экспозиция для доз семаглутида 0,5 мг и 1 мг увеличивается пропорционально введённой дозе.
При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.
Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.
Распределение
Средний объём распределения семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (> 99%).
Метаболизм
Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.
Выведение
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введённой дозы семаглутида выводится почкамщ 1/3 - через кишечник.
Приблизительно 3% от введённой дозы выводится почками в виде неизменённого семаглутида.
У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0,05 л/ч. С элиминационным периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Фармакодинамика:

Гипогликемическое средство.
Семаглутид является агонистом рецепторов ГИП-1 (ГИП-1Р), произведённым методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae с последующей очисткой.
Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГИП-1Р. ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГИП-1.
ГИП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на CCC. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГИП-1Р, а расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГИЙ-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты.
В отличие от нативного ГПП-1, продлённый T1/2 семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его п/к 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.
Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Снижается также инсулинорезистентность, возможно, за счёт уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приёму пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.
В клинических исследованиях семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление.
В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном;
множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;
сахарный диабет 1 типа(СД1); диабетический кетоацидоз.
Противопоказано применение препарата Оземпик у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности иди ограниченным опытом применения:
беременность и период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет;
печёночная недостаточность тяжёлой степени;
терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 72 часов).
Дозы
Начальная доза препарата Оземпик составляет 0,25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.
Доза препарата Оземпик 0,25 мг не является терапевтической.
Препарат Оземпик может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами.
При добавлении препарата Оземпик к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом терапию метформином и/или тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.
При добавлении препарата Оземпик к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемий.
Применение препарата Оземпик не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. При применении препарата Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, такой самоконтроль концентрации глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.
Пропущенная доза
В случае пропуска дозы препарат Оземпик следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Оземпик следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Пациенты пожилого возраста ( 65 лет)
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью. Опыт применения семаглутида у пациентов, с печёночной недостаточностью тяжёлой степени ограничен; применение препарата Оземпик у таких пациентов противопоказано.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Оземпик у таких пациентов противопоказано.
Дети и подростки
Применение препарата Оземпик у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Порядок отпуска :

Условия хранения:

Инструкция по применению

Описание:

Состав:

Показания к применению:

Фармакокинетика:

Фармакодинамика:

Противопоказания:

АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1 / СЕМАГЛУТИД / САХАРНЫЙ ДИАБЕТ / СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ / GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 RECEPTOR AGONISTS / SEMAGLUTIDE / DIABETES MELLITUS / CARDIOVASCULAR SAFETY

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Карпов Ю.А., Старостина Е.Г.

В статье обсуждаются возможности одного из представителей нового класса сахароснижающих препаратов ( агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 ) семаглутида (Оземпик) в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, его роль в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов. Проводится подробное сравнение доказательной базы семаглутида (клиническая программа SUSTAIN) с другими представителями этого класса лекарств, разбираются основания для регистрации нового показания к применению семаглутида с целью снижения сердечно-сосудистого риска и для его приоритетного назначения в качестве препарата стартовой терапии больным сахарным диабетом 2-го типа с очень высоким сердечно-сосудистым риском, обозначенного в новых европейских рекомендациях.The article discusses the possibilities of representative of new class of sugar-lowering drugs ( glucagon-like peptide-1 receptor agonists ) semaglutide (Ozempic) in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and its role in reducing the risk of developing cardiovascular complications in such patients. The authors compare the evidence base of semaglutide (SUSTAIN clinical program) with other representatives of this class of drugs and analyze the grounds for registering a new indication for the use of semaglutide in order to reduce cardiovascular risk and for its priority use as initial treatment for patients with type 2 diabetes with very high risk indicated in the new European guidelines.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Карпов Ю.А., Старостина Е.Г.

Новые возможности достижения целевого гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием комбинированной терапии лираглутидом и инсулином детемир: основания для альянса

DOI: 10.24411/2076-4189-2019-12170 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ

Семаглутид (Оземпик) с точки зрения эндокринолога и кардиолога: возможности аналогов глюкагоноподобного пептида-1 далеко не исчерпаны

Ю.А. Карпов, Е.Г. Старостина

В статье обсуждаются возможности одного из представителей нового класса сахароснижающих препаратов (агони-сты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1) семаглутида (Оземпик) в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, его роль в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов. Проводится подробное сравнение доказательной базы семаглутида (клиническая программа SUSTAIN) с другими представителями этого класса лекарств, разбираются основания для регистрации нового показания к применению семаглутида с целью снижения сердечно-сосудистого риска и для его приоритетного назначения в качестве препарата стартовой терапии больным сахарным диабетом 2-го типа с очень высоким сердечно-сосудистым риском, обозначенного в новых европейских рекомендациях.

Ключевые слова: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, семаглутид, сахарный диабет, сердечно-сосудистая безопасность.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 различаются между собой

Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.

действии этих препаратов на сердечно-сосудистую систему у больных СД2, выраженность указанного эффекта различных арГПП-1 неодинакова и, по-видимому, варьирует от отсутствия влияния на главную комбинированную сердечно-сосудистую конечную точку (MACE (major adverse cardiovascular events - основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события): сердечно-сосудистая смертность, несмертельные инфаркты миокарда (ИМ) и несмертельные инсульты) до значимого снижения ее частоты; эти препараты также по-разному влияют на общую смертность и другие сердечно-сосудистые исходы (табл. 1).

Семаглутид: особенности фармакологии

Семаглутид относится к аналогам нативного человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и обладает высокой (94%) степенью структурной гомологии к нему. Для увеличения длительности действия препарата и возможности его введения 1 раз в неделю в молекуле семаглутида были произведены следующие модификации:

1) замещение аминокислоты в положении 8 (аланина на а-аминоизомасляную кислоту) - это препятствует разрушению пептида ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4);

Конечные точки Исследование (препарат)

LEADER (лираглутид) EXSCEL (эксенатид 1 раз в неделю) ELIXA (ликсисенатид) REWIND (дулаглутид)

Р 0,01 НЗ НЗ 0,026

Р 0,007 НЗ НЗ НЗ

Инфаркт миокарда 0,86 (0,73-1,00) 0,97 (0,85-1,10) 1,03 (0,87-1,22) 0,96 (0,79-1,16)

Р 0,046 НЗ НЗ НЗ

Инсульт 0,86 (0,71-1,06) 0,85 (0,70-1,03) 1,12 (0,79-1,58) 0,76 (0,61-0,95)

Р НЗ НЗ НЗ 0,017

Ампутации нижних конечностей 0,65 (0,45-0,95) НД НД НД

* Несмотря на формальное наличие статистической значимости, исследователи не признали ее таковой из-за особенностей иерархического подхода к статистическому анализу в данной работе. Обозначения: НД - нет данных, НЗ - различия статистически незначимы.

Связывание с альбумином, которое происходит после подкожного введения семаглутида, а также высокая устойчивость к ферментной деградации лежат в основе длительного действия препарата и позволяют вводить его подкожно 1 раз в неделю: период его полужизни в организме человека составляет 165-168 ч [1, 2]. Следует подчеркнуть, что равновесные концентрации семаглутида в плазме достигаются через 1-1,5 мес применения препарата 1 раз в неделю, поэтому судить о его клинической эффективности у конкретного пациента можно не раньше чем по прошествии этого отрезка времени. Биодоступность семаглутида достаточно высокая (89%), место введения (подкожно-жировая клетчатка передней брюшной стенки, бедра или плеча) на нее не влияет; 99% всосавшегося в кровь сема-глутида связывается с альбумином плазмы. Дальнейшая судьба молекулы в организме определяется расщеплением ее пептидной основы протеазами и р-окислением боковой цепи жирной кислоты. Лишь 3% поступившей дозы семаглутида выводится почками в неизмененном виде [2]. Фармакокинетика семаглутида не зависит от пола, возрас-

та, МТ, почечной и печеночной недостаточности. Взаимодействия с другими препаратами, которые связываются с альбумином, не описаны, вероятно, из-за того, что другие лекарства не связываются с теми участками молекулы альбумина, к которым может прикрепляться жирная кислота -компонент семаглутида [3].

Как и все остальные арГПП-1 на данный момент, сема-глутид (Оземпик) выпускается в виде раствора для инъекций в готовых к использованию шприц-ручках, позволяющих вводить разовые дозы 0,25; 0,5 и 1,0 мг.

Семаглутид для подкожного применения был всесторонне изучен в клинической программе SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes), состоявшей из 9 рандомизированных контролируемых исследований 3-й фазы, в которые вошло в общей сложности более 9500 больных СД2 8. В исследованиях SUSTAIN 1-5, 7 и 8 была проведена оценка эффективности и безопасности семаглутида в сравнении как с плацебо, так и с целым рядом сахароснижающих препаратов, причем и в виде монотерапии, и в составе комбинированной терапии. В исследовании SUSTAIN 9 была продемонстрирована эффективность и безопасность семаглутида при его использовании в комбинации с ингибиторами натрий-глюкозного транспортера 2-го типа (иНГТ2). В исследовании SUSTAIN 6 изучалась сердечно-сосудистая безопасность семаглутида у больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском. Ниже рассмотрены результаты этих исследований по важнейшим показателям углевод-

ного обмена, МТ и других сердечно-сосудистых факторов риска (липиды, артериальное давление (АД)) и сердечнососудистым конечным точкам в сопоставлении с соответствующими результатами применения других арГПП-1.

Влияние семаглутида на углеводный обмен Механизм действия и показания

Глюкагоноподобный пептид-1 - образующийся в L-клетках тонкой кишки инкретиновый гормон, который стимулирует секрецию инсулина и угнетает секрецию глю-кагона соответствующими клетками поджелудочной железы. Механизм сахароснижающего действия семаглутида обусловлен длительным и мощным воздействием на рецепторы ГПП-1, приводящим к активации описанных выше процессов и, как следствие, к дозозависимому снижению уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbAlc) в плазме при низком риске гипогликемии [13, 14].

Помимо влияния на секрецию инсулина и глюкагона на фоне лечения семаглутидом отмечается уменьшение периферической инсулинорезистентности. Так, в объединенном, не запланированном протоколом анализе исследований SUSTAIN 1-3 было установлено, что снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) при лечении семаглутидом 0,5 мг составило 27-36%, семаглутидом 1,0 мг - 32-46%, а препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптин, эксена-тид) - 17-28%. При помощи математической модели было выявлено, что уменьшение инсулинорезистентности (на 70-80 и 34-94% в группах семаглутида 0,5 и 1,0 мг соответственно против препаратов сравнения) происходило преимущественно за счет снижения МТ [15]. Более подробно влияние семаглутида на МТ рассмотрено ниже.

Динамика показателей углеводного обмена при лечении семаглутидом

Семаглутид в инъекциях рекомендуется для лечения взрослых больных СД2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) и инсулином. Его действие на основной показатель углеводного обмена - HbA1o - отражено в табл. 2.

Кроме того, добавление инъекционного семаглутида в дозах 0,5 или 1 мг к монотерапии препаратом сульфонил-мочевины также приводит к значимо более выраженному снижению уровня HbA1o, чем добавление плацебо (-1,6; -1,5 и +0,1% соответственно; анализ подгруппы из 123 пациентов из исследования SUSTAIN 6). Схожие результаты были получены при добавлении семаглутида к комбинированному препарату инсулина (±1-2 ПСП) в сравнении с плацебо (-1,3; -1,8 и -0,4% соответственно; анализ подгруппы из 867 больных из исследования SUSTAIN 6).

В программе клинических исследований SUSTAIN доля больных СД2, у которых были достигнуты целевые значения HbA1o Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

дечно-сосудистый прогноз, являются фармакологические классы арГПП-1 и иНГТ2, представляют интерес 3 последних систематических обзора и сетевых метаанализа, посвященных сравнению сахароснижающей эффективности инъекционного семаглутида с препаратами именно этих двух групп.

Таким образом, семаглутид в дозе 1,0 мг 1 раз в неделю статистически значимо превосходил все другие арГПП-1 по степени улучшения контроля углеводного обмена, т.е. по снижению уровня НЬА1с и доле больных, у которых был достигнут целевой уровень НЬА1с 1,5%. У пациентов, исходно не имевших ДР, частота событий ДР была низкой и одинаковой в группах плацебо и семаглутида, вне зависимости от амплитуды снижения уровня HbA1c.

Больший риск ухудшения ДР отмечался у пациентов, уже имевших пролиферативную ДР до начала исследования, исходно неудовлетворительный контроль гликемии, а также получавших инсулин (как маркер более тяжелого течения СД) [19].

Почему можно с определенностью утверждать, что увеличение риска ДР вызвано не молекулой семаглутида как такового, а именно скоростью и степенью снижения гликемии? Во-первых, при токсикологических исследованиях семаглутида и лираглутида на животных не было выявлено прямого воздействия арГПП-1 на сетчатку, и ни у одного из экспериментальных животных семаглутид не оказывал влияния на глазное дно [20]. Во-вторых, то, что быстрое и выраженное снижение уровня НЬА1с, например, на фоне интенсифицированной инсулинотерапии, во время беременности, после бариатрических операций, сопровождается транзиторным ухудшением течения ДР, известно довольно давно 23. Еще в 1993 г. нами с коллективом авторов было впервые в мире показано, что ухудшение течения ДР на фоне резкого и быстрого улучшения контроля гликемии может носить необратимый характер, вплоть до слепоты у части пациентов, причем в группе риска были преимущественно женщины с большой длительностью СД, уровнем НЬА1с >10% и как минимум препролиферативной ДР [25, 26].

Всё это, вместе взятое, указывает на необходимость аккуратного и медленного снижения гликемии у исходно декомпенсированных больных СД, имеющих ДР, причем эта мера предосторожности должна соблюдаться не только при лечении семаглутидом или инсулином, но и при проведении другой эффективной сахароснижающей терапии; безопасные темпы снижения среднего уровня гликемии у пациентов группы риска - не более 1-2 ммоль/л в месяц (!).

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что по сахароснижающей эффективности инъекционный семаглутид превосходит все ПСП и другие арГПП-1, что, безусловно, ставит этот препарат в ряд важнейших средств контроля гликемии.

Влияние семаглутида на МТ

Нативный ГПП-1 и его аналоги способствуют снижению МТ посредством многочисленных механизмов, влияющих на прием пищи; они подробно рассматривались ранее на примере лираглутида [27, 28]. Семаглутид, как и лираглу-тид, относится к арГПП-1 с не очень высокой молекулярной массой, что облегчает его проникновение в центральную нервную систему и участие в регуляции аппетита и насыщения. Семаглутид даже лучше проникает в центральную нервную систему, чем лираглутид [29]. Это может быть одним из объяснений того факта, что уменьшение суммарного суточного потребления калорий с пищей при лечении семаглутидом составляет примерно 725 ккал, или 25% от исходного (р 5% и p = 0,0004 для >10%). Сходные преимущества по снижению МТ семаглутид продемонстрировал и в сравнении с ситаглиптином: для дозы 0,5 мг оно равнялось -2,35 кг (95% ДИ -3,06 . -1,63), для дозы 1,0 мг -4,2 кг (95% ДИ -4,91 . -3,49 кг (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ной версии, рассматривать применение иНГТ2 и арГПП-1 можно у пациентов с атеросклеротическими ССЗ (АССЗ), сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек (ХБП) независимо от уровня HbA1c.

Эксперты Российской ассоциации эндокринологов еще в начале 2019 г. отвели этим классам препаратов главную роль в персонифицированном подходе в лечении СД согласно ныне действующим российским алгоритмам (рис. 3) [45]. Тактика лечения стратифицируется в зависимости от исходного уровня метаболического контроля, а на старте лечения могут быть избраны либо монотерапия, либо комбинированное лечение. Рекомендуется использование метформина в качестве приоритетного препарата при инициации сахароснижающей терапии, а также в составе любой комбинации >2 сахароснижающих препаратов при отсутствии противопоказаний. У пациентов с наличием АССЗ, ХСН, ХБП и в других клинических ситуациях определенные классы сахароснижающих средств имеют доказанные преимущества. В частности, у больных c АССЗ рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГТ2 или арГПП-1, обладающих доказанными сердечнососудистыми преимуществами. При наличии ХБП рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГТ2 или арГПП-1 для снижения риска развития либо замедления прогрессирования ХБП. У пациентов с ХСН или с высоким риском развития ХСН рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГТ2. Также указывается, что у пациентов с множественными факторами сердечно-сосудистого риска преимущество имеет назначение иНГТ2 или арГПП-1.

Рекомендации основываются на результатах завершенных в последние годы клинических исследований, в том числе исследования LEADER, в котором впервые на большом клиническом материале (9340 больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском) было убедительно продемонстрировано снижение риска достижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт), снижение риска сердечно-сосудистой смерти, снижение частоты расширенной композитной конечной точки (коронарная ревас-куляризация, нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной сердечно-сосудистой и сахароснижающей терапии арГПП-1 лираглутид в сравнении с плацебо [39].

Исследование SUSTAIN 6

Для изучения сердечно-сосудистой безопасности семаглутида было организовано международное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое с параллельными группами клиническое исследование SUSTAIN 6 [9]. В исследование включались пациенты с

Число больных ожирением продолжает увеличиваться. Сегодня для его лечения доступен крайне ограниченный набор лекарственных средств. В связи с чем особое внимание привлекает одобрение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA, USA) нового лекарственного препарата для лечения ожирения/избыточной массы тела при хотя бы 1 ассоциированным с ожирением коморбидным состоянием. Им стала инъекционная форма агониста глюкагоноподобного пептида 1 семаглутида. Следует подчеркнуть, что ранее как инъекционная, так и пероральная формы препарата были одобрены для лечения сахарного диабета 2-го типа.

Текущее одобрение семаглутида стало возможным благодаря положительным результатам широкомасштабной исследовательской программы STEP, в рамках которой препарат изучался в следующих категориях пациентов:

· STEP 1 – 1961 пациент с ожирением или избыточной массой тела и хотя бы 1 ассоциированным с лишним весом коморбидным состоянием;

· STEP 2 – 1210 пациентов с ожирением/избыточной массой тела и сахарным диабетом 2-го типа;

· STEP 3 – 611 пациентов с ожирением/избыточной массой тела, препарат назначался в дополнение к интенсивному изменению образа жизни;

· STEP 4 – 804 пациента, у которых изучалась возможность дополнительного снижения массы тела после 20 недель стартовой терапии семаглутидом.

Следует подчеркнуть, что семаглутид одобрен как средство лечения ожирения в дополнение к низкокалорийной диете и повышенной физической активности.

Кроме этого, на данный момент продолжается исследование SELECT, в котором изучается возможность семаглутида снижать риски сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением/избыточной массой тела и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также запланировано изучение эффективности и безопасности пероральной формы препарата у пациентов с ожирением/избыточной массой тела.

Eli Lilly разработала мощный противодиабетический лекарственный препарат. Он появится в 2022 году.

Главное

Применение тирзепатида, если сравнивать с плацебо, обеспечило должный гликемический контроль у почти 90% пациентов, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) которых опустился ниже 7,0% как рекомендуемого Американской ассоциации диабетологов (ADA) целевого показателя при сахарном диабете 2-го типа. При этом у более чем половины больных, получавших максимальную дозу тирзепатида и строго следовавших терапевтическому режиму, уровень HbA_1c снизился до менее чем 5,7% — показателя, справедливого для лиц без сахарного диабета.

Кроме того, тирзепатиду удалось равно как прилично избавить пациентов от лишнего веса, так и неплохо снизить риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тирзепатид — первый двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), отчитавшийся по результатам целого ряда клинических испытаний фазы III.

Регистрационное досье тирзепатида будет отправлено регуляторам к концу 2021 года.

Появление тирзепатида приведет к усилению конкуренции на и без того насыщенном рынке противодиабетических лекарственных средств.

Тирзепатид против сахарного диабета 2-го типа: клиническая проверка эффективности и безопасности

На данный момент доступны основные результаты пяти клинических испытаний фазы III, изучивших эффективность и безопасность тирзепатида в борьбе с сахарным диабетом 2-го типа; они лягут в основу регистрационного досье этого препарата:

Эффективность тирзепатида в ходе экспериментальной терапии сахарного диабета 2-го типа была проанализирована двумя методами. Во-первых, результативность лечения оценивалась эффективностью до момента прекращения приема тирзепатида или назначения терапии спасения при стойкой тяжелой гипергликемии. Во-вторых, результативность оценивалась независимо от особенностей следования курсом терапии или назначения терапии спасения — на всём протяжении клинического испытания.

Результаты SURPASS-1

Клиническое исследование SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=478) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи диет и физических упражнений.

Основные критерии, которым должны были удовлетворять испытуемые: ранее никогда не использовать инъекционные противодиабетические препараты и в течение хотя бы 3 месяцев перед скринингом не принимать никаких пероральных сахароснижающих препаратов; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–9,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м 2 .

На протяжении 40 недель участникам назначали плацебо либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг — подкожными инъекциями 1 раз в неделю.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое относительно плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [первый метод оценки]

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом метформина в дозе более чем 1500 мг/день на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м 2 .

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Аналогичная схема была установлена и для семаглутида: вначале по 0,25 мг каждые 4 недели, затем по 0,5 мг каждые 4 недели и, наконец, по 1 мг в остальной период испытания.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с семаглутидом снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III [первый метод оценки]

Тирзепатид 5 мг	Тирзепатид 10 мг	Тирзепатид 15 мг	Семаглутид 1 мг
Абсолютное снижение HbA_1c от исходного 8,28%	−2,09%	−2,37%	−2,46%	−1,86%
Абсолютное снижение веса от исходного 93,7 кг	−7,8 кг (−8,5%)	−10,3 кг (−11,0%)	−12,4 кг (−13,1%)	−6,2 кг (−6,7%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA_1c взрослых пациентов (n=1444) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином (или его сочетания с SGLT2-ингибитором).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом либо метформина, либо метформина в сочетании с ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м 2 .

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина деглудека составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 48,8 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 90 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином деглудеком снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III [первый метод оценки]

Тирзепатид 5 мг	Тирзепатид 10 мг	Тирзепатид 15 мг	Инсулин деглудек
Абсолютное снижение HbA_1c от исходного 8,17%	−1,93%	−2,20%	−2,37%	−1,34%
Абсолютное снижение веса от исходного 94,3 кг	−7,5 кг (−8,1%)	−10,7 кг (−11,4%)	−12,9 кг (−13,9%)	+2,3 кг (+2,7%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA_1c взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии одним–тремя пероральными сахароснижающими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2). Испытуемые должны были характеризоваться повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (у более чем 85% набранных пациентов были кардиоваскулярные события в анамнезе).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом одного–трех пероральных сахароснижающих препаратов (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,5–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м 2 .

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина гларгина составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 43 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином гларгином снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III [первый метод оценки]

Результаты SURPASS-5

Клиническое исследование SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) подключило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии инсулином гларгином с метформином (или без него).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом инсулина гларгина вместе с метформином (или без него) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м 2 .

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Доза инсулина гларгина, начиная с 10 ед/день, подбиралась так, чтобы осуществить выход к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

По прошествии 40 недель лечения усредненная доза получаемого инсулина гларгина была ниже во всех группах тирзепатида (37,6; 35,7 и 29,4 ед/день), чем в группе контроля (58,8 ед/день).

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III [первый метод оценки]

Тирзепатид 5 мг	Тирзепатид 10 мг	Тирзепатид 15 мг	Плацебо
Абсолютное снижение HbA_1c от исходного 8,31%	−2,23%	−2,59%	−2,59%	−0,93%
Абсолютное снижение веса от исходного 95,2 кг	−6,2 кг (−6,6%)	−8,2 кг (−8,9%)	−10,9 кг (−11,6%)	+1,7 кг (+1,7%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA_1c Что такое глюкагоноподобный пептид-1

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой дистального отдела подвздошной кишки и в толстой кишке, а также определенными нейронами солитарного тракта (одиночного пучка) в стволе головного мозга. Агонистическая активация сигнализации рецептора GLP-1 (GLP-1R) оказывает инсулинотропный эффект, способствующий секреции инсулина в ответ на поступление пищи. GLP-1R экспрессирует в панкреатических бета-клетках, различных типах клетках желудочно-кишечного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы.

Дополнительные эффекты агонизма GLP-1R, благотворные в терапии сахарного диабета 2-го типа, проявляются замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Метаболические эффекты агонизма GLP-1R не сопровождаются риском гипогликемических событий у диабетиков.

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), ранее известный как желудочный ингибиторный полипептид (ошибочно считалось, что он угнетает секрецию желудочного сока), секретируется энтероэндокринными K-клетками слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок.

Функция GIP заключена в индуцировании секреции инсулина, которая стимулируется прежде всего гиперосмолярностью глюкозы в двенадцатиперстной кишке. GIP подавляет апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, промотируя их пролиферацию. GIP стимулирует секрецию глюкагона и накопление триглицеридов. Рецепторы GIP (GIPR) экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему, позволяя GIP влиять на регуляцию аппетита и сытости.

GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: он дозозависимо стимулирует секрецию глюкагона в условиях гипогликемии и инсулина в условиях гипергликемии.

И хотя GIPR и GLP-1R присутствуют в панкреатических бета-клетках, экспрессия GIPR в тканях за пределами поджелудочной железы отличается от таковой для GLP-1R. Так, GIPR в изобилии присутствуют в жировой ткани и многих неперекрывающихся с GLP-1R областях центральной нервной системы.

Фармакологические особенности тирзепатида

Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP-1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.

Несбалансированная природа тирзепатида критически важна для максимизации его эффективности как двойного агониста, потому что эскалация дозы для активации GLP-1R обычно ограничена желудочно-кишечными отрицательными побочными реакциями, такими как тошнота и рвота, тогда как активация GIPR с подобными явлениями не связана. Как следствие, фармакологический профиль тирзепатида, благоприятствующий потенцированию GIPR, предоставляет возможность полного включения в этот путь, при этом минимизируя проблемы переносимости агонистов GLP-1R.

Тирзепатид и лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнительная эффективность с конкурентами

Для пущего понимания эффективности тирзепатида в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа уместно привести сводную информацию об эффективности и безопасности конкурирующих и уже коммерциализированных агонистов GLP-1R, которые прошли клиническое сопоставление с группами плацебо. Следует понимать, что проводить подобные сравнения методологически неверно ввиду разницы в исходных показателях участников клинических испытаний, их дизайна и продолжительности.

Лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнение эффективности и безопасности агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)

HbA_1c, % — снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) от исходного;
успех, % — пропорция пациентов, достигших целевого значения HbA_1c

Клиническая программа тирзепатида: сахарный диабет, ожирение, неалкогольный стеатогепатит

Параллельно тирзепатид обкатывается в терапии избыточного веса и
Подробности ➞

" target="_blank" >ожирения, а также неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) как востребованной во всех смыслах фармакологической темы.

Клиническая программа фазы III тирзепатида, запущенная в конце 2018 года, уже охватила свыше 27 тыс. человек.

Клинические испытания фазы III тирзепатида в лечении пациентов (n=21844) с сахарным диабетом 2-го типа следующие:

Клинические испытания фазы III тирзепатида в лечении пациентов (n=5811) с избыточным весом или
Подробности ➞

SURMOUNT-1 (NCT04184622): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо
Подробности ➞

Клинические испытания фазы II тирзепатида в лечении пациентов (n=196) с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) следующие:

SYNERGY-NASH (NCT04166773): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (или без него), страдающих НАСГ с фиброзом печени на стадии 2 или 3.

Тирзепатид и рынок сахарного диабета: перспективы

На рынке присутствует немало агонистов GLP-1R, демонстрирующих приличный потребительский спрос. Оно и понятно, если учитывать их метаболические преимущества для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. К сожалению, многие диабетики всё же не достигают целевых гликемических показателей, а потеря веса, индуцируемая такими препаратами, относительно скромна, если сравнивать с бариатрической хирургией — наиболее мощным подходом к решению вопроса с
Подробности ➞

" target="_blank" >ожирением. В итоге фармотрасль решилась на улучшение терапевтической эффективности агонистов GLP-1R.

Вышедшие на рынок агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)

Терапевтическая эффективность тирзепатида, как показала его масштабная клиническая проверка, оказалась превосходящей таковую у всех коммерциализированных агонистов GLP-1R, причем с позиций равно как нормализации уровня сахара в крови, так и снижения избыточного веса. Тирзепатид также доказал свою способность снижать риски сердечно-сосудистых осложнений.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году тирзепатид станет бестселлером: его продажи предполагаются на уровне 1,37 млрд долларов. В 2025 и 2026 гг. реализация тирзепатида составит оценочных 2,33 и 3,15 млрд долларов соответственно.

Тирзепатид: дополнительные материалы

LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018 Dec; 18: 3–14. [PDF ] [источник ]

Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020 Sep 3; 5(17): e140532. [PDF ] [источник ]

Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193. [PDF ] [источник ]

Effects of Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide on Biomarkers of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2020 Jun;43(6):1352-1355. [PDF ] [источник ]

Читайте также: