Как сделать салициловую кислоту из ацетилсалициловой кислоты

Обновлено: 02.07.2024

Фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты в плазме после одномоментного перорального приёма одной или трех таблеток Аспирина (ЭС) (что соответствует 100 мг и 300 мг ацетилсалициловой кислоты) исследовали на 24 здоровых людях и сравнивали с фармакокинетикой при употреблении аналогичных доз обычных таблеток ацетилсалициловой кислоты (Thomann и соавт., 1994).

АБСОРБЦИЯ

Растворимая ацетилсалициловая кислота быстро и полностью абсорбируется (время полуабсорбции составляет от 5 до 16 мин.). Абсорбция пропорциональна дозе, что соответствует кинетике первого порядка (Rowland c соавт., 1972 а; 1972 б). Скорость абсорбции АСК в желудке зависит от величины рН, снижаясь при ее повышении (Doteval и Ekenved, 1976). Абсорбция происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки. Только недиссоциированная молекула достаточно липофильна для проникновения сквозь стенки желудка или кишечника путём пассивной диффузии. Хотя АСК, будучи слабой кислотой, диссоциирует в большей степени в более щелочной среде кишечника, чем в желудке, именно повышенная растворимость, связанная с повышением значения рН, в комбинации с большей площадью поверхности тонкого кишечника, приводит к более высокой общей абсорбции в этой части желудочно-кишечного тракта (Rowland и соавт., 1972 б, ё). Ни молоко, ни антациды не уменьшают скорость абсорбции АСК (Jeune и соавт., 1987; Sketris и соавт., 1985). Так как абсорбция АСК происходит преимущественно в тонком кишечнике, её биодоступность не зависит от наполненности желудка (Ferner и соавт., 1989). Энтеральная абсорбция АСК не изменяется даже у больных преклонного возраста (Salem и Stevenson, 1977; Melander и соавт., 1978).

Однако увеличение времени пребывания ацетилсалициловой кислоты в желудке (например, в связи с приёмом пищи) может увеличить время воздействия неспецифических гидролаз, превращающих АСК в салициловую кислоту путём отщепления ацетильной группы. Это “пресистемное” деацетилирование под действием эстераз в слизистой оболочке желудка и кишечника и в печени уменьшают биодоступность АСК (то есть часть дозы, которая достигает системного кровообращения) от 5 до 70% после орального приёма обычных форм препарата в дозах от 20 до 1300 мг (Rowland и соавт., 1972 б; Levy, 1980; Sieberg и соавт., 1983; Pedersen и Fitz Gerald, 1984). При использовании медленно высвобождающихся препаратов системная биодоступность АСК снижается приблизительно на 20% (Bochner и соавт., 1988; Bochner и соавт., 1991). Однако это не важно при использовании АСК в качестве антитромбоцитарного агента, так как тромбоциты при прохождении через воротное кровообращение всегда подвергаются действию полной дозы препарата.

Растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы имеют дополнительное преимущество, заключающееся в том, что при долговременной терапии они лишь в минимальной степени ингибируют системный синтез простагландинов при полной ингибиции тромбоцитарной циклооксигеназы. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению побочных эффектов (Siebert и соавт., 1983; Jakubowski и соавт., 1985; Jakubowski и соавт., 1986; Herd и соавт., 1987; Fitzgerald и соавт., 1990; FitzGerald и соавт., 1991; Clarke и соавт., 1991). Как было показано во многих исследованиях, растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы АСК (от 300 до 650 мг) максимально подавляют функции тромбоцитов на фоне очень низких или вообще не обнаруживаемых концентраций АСК в плазме (Ali и соавт., 1980; Ross-Lee и соавт., 1982; Roberts и соавт., 1984). Аналогичные результаты были также получены при исследовании АСК в форме (ЭС) таблеток в дозах 50-100 мг (Jakubowski и соавт., 1985; Jakubowski и соавт., 1986; Bochner и соавт., 1989).

Чтобы избежать раздражения слизистой оболочки желудка под действием ацетилсалициловой кислоты и, таким образом, улучшить её переносимость (в частности, при долговременном употреблении с целью профилактики тромбоза), таблетки Аспирина покрыты оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Таким образом, активный ингредиент (ацетилсалициловая кислота) высвобождается не в желудке, а только в тонком кишечнике. Поэтому при употреблении таблеток Аспирина в такой оболочке абсорбция АСК задерживается примерно на 2 ч. по сравнению с обычными таблетками (рис. 7).

Рис. 7. Изменения концентрации в плазме (средние значения для группы из 24 здоровых добровольцев) ацетилсалициловой кислоты (АСК) и салициловой кислоты (СК) после приема таблеток Аспирина (ЭС) и обычных таблеток Аспирина в одинаковых дозах. Вверху – после приема 1 таблетки, содержащей 100 мг АСК; внизу – после употребления 300 мг АСК.

После употребления разовой дозы, состоящей из одной или трёх таблеток Аспирина (ЭС), (что соответствует 100 и 300 мг АСК) максимальные концентрации АСК в плазме крови достигаются через 3.5 и 4 ч., соответственно (таб. 1). Вследствие ферментной эстеразной активности, концентрация АСК в плазме снова быстро падает, тогда как концентрация основного метаболита – салициловой кислоты – повышается и достигает максимума через 4 и 5,5 ч. после приёма препарата соответственно (рис. 7; табл. 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры ацетилсалициловой и салициловой кислоты после приема 1 таблетки Аспирина (ЭС) 100 или 300 мг (что соответствует 100 мг и 300 мг ацетилсалициловой кислоты) (M±m).

Примечание. Смакс – максимальная концентрация в плазме;

Смакс.норм – стандартизированная максимальная концентрация в плазме; tмакс – время достижения максимальной концентрации в плазме; AUC(0 – °) – площадь под кривой концентрация/время; AUCнорм – стандартизованная AUC; T1/2 – период полувыведения

из плазмы крови; MRT(0 – °) –среднее время пребывания препарата в организме;3.2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Распределение ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты в тканях и жидкостях организма определяется преимущественно пассивной диффузией, которая зависит от уровня рН и концентрации. Поэтому салицилаты накапливаются в областях с низкими значениями рН.

Объём распределения салицилатов зависит от дозы. При употреблении низких (тромботических) доз он составляет около 0.2 л/кг, что свидетельствует о преимущественно внеклеточном распределении в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови – от 80 до 90%. При использовании высоких (токсических) доз объём распределения возрастает приблизительно до 0.5 л/кг, так как при этом уровень связывания с белками плазмы крови снижается, а с тканевыми белками повышается и увеличивается внутриклеточное распределение (Levy, 1980; обзор в монографии Dietzel и Brune, 1992; обзор в монографии SchrЪr, 1992). Кроме того, результаты сравнительных исследований свидетельствуют о повышении объёма распределения АСК у пожилых больных (Mason и соавт., 1989) и отсутствии зависимости этого параметра от пола (Aarons и соавт., 1989; Bochner и соавт., 1991).

Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота связываются с белками через свои фенольные гидроксильные группы (Cohen, 1976); среди этих белков такие ферменты, как эндотелиальная и тромбоцитарная циклооксигеназа (Dejana и соавт., 1981; Cerletti и соавт., 1987). Салициловая кислота может конкурентно вытеснять ацетилсалициловую кислоту, связанную с циклооксигеназой (Burch и соавт., 1978). В принципе это может снижать ингибирование ферментов АСК (Cerletti и соавт., 1984) и подавление функций тромбоцитов (Simrock и соавт., 1984). Это, однако, наблюдается лишь при более чем десятикратном избытке салициловой кислоты. Следовательно, в противотромботических дозировках не следует ожидать никаких клинически значимых взаимодействий, протекающих по этому механизму (Rosenkranz и соавт., 1986).

МЕТАБОЛИЗМ

Высвободившись из таблетки, ацетилсалициловая кислота метаболизируется быстро и полностью (рис. 8). При употреблении препаратов с быстрым высвобождением активного вещества биотрансформация начинается уже в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта с гидролиза эфирной группы неспецифическими эстеразами, что приводит к образованию салициловой кислоты как первичного метаболита (Spenney, 1978). В зависимости от формы перорально употребляемая АСК деацетилируется на 50 – 80% до и во время первого прохождения через печень. Эффект первого прохождения значительно варьирует у разных людей, однако индивидуальные значения относительно постоянны (Levy, 1980). Отщеплённые ацетатные остатки переносятся на другие вещества.

Рис. 8. Метаболизм ацетилсалициловой кислоты в организме человека (с изменениями по Shen и соавт., 1991).

Это, как правило, макромолекулы, такие, как белки. Так как эстеразы присутствуют повсеместно, превращение ацетилсалициловой кислоты в салициловую не зависит от принятой дозы АСК (Costello и соавт., 1984). Активность эстераз, участвующих в этом процессе, не зависит от возраста и пола человека и не может быть увеличена повторными дозами АСК (Stiel и соавт., 1985; Wilson и соавт., 1989; Yelland и соавт., 1991).

Время полужизни АСК в крови составляет от 15 до 20 мин. (Rowland и Riegelman, 1968; Rowland и соавт., 1972 б; Hutt и соавт., 1982). Эти результаты согласуются с данными, полученными после приема таблеток Аспирина (ЭС) (см. табл. 1).

С другой стороны, скорость биотрансформации и образующиеся метаболиты зависят от полученной дозы АСК. Время полужизни салициловой кислоты в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов (Bedford и соавт., 1965; Levy, 1965). При употреблении АСК в терапевтических дозах (от 0.6 до 1.2 г) время полужизни салициловой кислоты в плазме крови составляет от 3 до 4 ч. (Rowland и Riegelman, 1968).

После приема АСК в дозе 1.5 г салициловая кислота оказывается связанной с глицином (до 75%), образуя салицилмочевую кислоту. Этот процесс ограничен. После достижения уровня насыщения от 1 до 2 мкг/мл концентрация салициловой кислоты в плазме далее не повышается, несмотря на дальнейшее повышение содержания салицилата (Levy и соавт., 1969).

Причина этого может заключаться в истощении запаса доступного глицина (Notorianni и соавт., 1983; Patel и соавт., 1990). Небольшая часть салициловой кислоты (примерно 10%) соединяется с глюкуроновой кислотой, образуя ацильные и фенольные глюкурониды, которые выводятся через почки. Ещё одна небольшая фракция салициловой кислоты (около 10%) окисляется до гентисиновой кислоты, которая также может соединяться с глицином, образуя гентисуровую кислоту (Forman и соавт., 1971; Wilson c соавт., 1978; Cham и соавт., 1980; Hutt и соавт., 1986; см. рис. 8).

ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА

АСК подвергается полному метаболизму и поэтому вообще не выводится из организма в неизмененной форме. Метаболиты выводятся преимущественно как метаболиты II фазы с мочой вследствие почечной фильтрации и канальцевой секреции. При употреблении терапевтических доз АСК её первичный метаболит-салициловая кислота, обнаруживается в моче преимущественно в форме глицинового конъюгата (салицилмочевая кислота – 75%), а также в виде эфира и эфирных глюкуронидов (от 5 до 10%) и как свободная салициловая кислота (10%) (обзор в монографии Dietzel и Brune, 1992; SchrЪr, 1992).

Выведение салицилатов через почки зависит от уровня рН. Повышение рН мочи, например при инфузии бикарбоната, значительно повышает диссоциацию и, следовательно, выведение (в 5-10 раз), так как только недиссоциированные (неионные) молекулы могут быть реабсорбированы в почечных канальцах. Этот феномен используется преимущественно при лечении интоксикации салицилатами, особенно потому, что она часто протекает с ацидозом (Levy и Leonards, 1971; Levy, 1978).

Каждый флакон (25 мл) содержит: действующего вещества – салициловой кислоты – 500 мг; вспомогательное вещество: спирт этиловый.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Оказывает противомикробное, кератолитическое, местнораздражающее и противовоспалительное действие. Способствует размягчению и отслоению ороговевшего слоя. В концентрациях от 0,5 % до 2 % салициловая кислота значительно снижает образование микрокомедонов, являющихся предшественниками всех других форм угревой сыпи.
Фармакокинетика
При наружном применении возможна системная абсорбция.

Показания к применению

Комплексная терапия следующих состояний:
- жирная себорея;
- профилактика и лечение акне;
- пиодермия.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
- почечная недостаточность;
- детский возраст до 1 года.

Способ применения и дозы

Наружно. Обрабатывают пораженную поверхность кожи спиртовым раствором 2–3 раза в сутки.
Максимальная суточная доза для взрослых – 10 мл раствора с концентрацией 20 мг/мл; для детей – 1 мл раствора с концентрацией 20 мг/мл. Курс лечения – не более 1 недели.

Меры предосторожности

Не допускать попадания в глаза.
Не следует наносить лекарственное средство на слизистые оболочки, на родимые пятна, волосистые бородавки, бородавки в области лица или гениталий.
При лечении детей необходимо избегать обработки нескольких участков кожи одновременно.
При попадании на слизистые оболочки необходимо промыть соответствующую область большим количеством воды. Необходимо учитывать, что при кожных заболеваниях, протекающих с гиперемией и воспалением (в т.ч. псориатическая эритродермия) или с поверхностными мокнущими поражениями, возможно повышение всасывания салициловой кислоты.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами

Лекарственные взаимодействия

Салициловая кислота может повысить проницаемость кожи для других лекарственных средств для местного применения и тем самым усилить их всасывание.
Всосавшаяся салициловая кислота может усилить побочные эффекты метотрексата и пероральных гипогликемических лекарственных средств, производных сульфонилмочевины.
Раствор фармацевтически несовместим с резорцином (образует расплавляющиеся смеси) и цинка оксидом (образуется нерастворимый цинка салицилат).
Местное применение салициловой кислоты не следует совмещать с пероральным применением лекарственного средства, которые содержат ацетилсалициловую кислоту и другие нестероидные противовоспалительные средства.

Побочное действие

Возможны изменения со стороны кожи: сухость, шелушение, раздражение, контактный дерматит, проявления аллергических реакций (крапивница, зуд), при которых необходима отмена лекарственного средства.
При длительном применении возможно всасывание лекарственного средства в общее кровообращение и развитие характерных для сацилатов побочных эффектов: шум в ушах, головокружение, боль в эпигастрии, тошнота, рвота, ацидоз, ускоренное дыхание.

Передозировка

При применении больших доз лекарственного средства может усилиться кератолитическое действие и аллергические реакции. В таком случае лекарственное средство необходимо смыть водой, обратиться за консультацией к врачу. Терапия симптоматическая.
При поступлении салициловой кислоты внутрь наблюдается раздражение слизистой оболочки желудка, появляются боль в надчревной области, тошнота, иногда рвота. При употреблении внутрь необходимо зондовое промывание желудка большим количеством воды с применением ощелачивающих растворов.

Упаковка

25 мл во флаконе из стекла. Каждый флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона (упаковка №1).

Условия хранения

В защищенном от света месте. При температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Беречь от огня.

Срок годности

Условия отпуска из аптек

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Салициловой кислоты раствор спиртовой

Раствор для наружного применения спиртовой 1%	1 л
салициловая кислота	10 г

Вспомогательные вещества: этанол 70%.

25 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
40 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
80 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Средство для наружного применения. Подавляет секрецию сальных и потовых желез. В низких концентрациях оказывает кератопластическое, а в высоких - кератолитическое действие. Обладает слабой противомикробной активностью. Способствует размягчению и отслоению ороговевшего слоя эпидермиса.

Фармакокинетика

Салициловая кислота метаболизируется в печени с образованием метаболитов салицилмочевой кислоты и салицилат-глюкуронидов. Салициловая кислота и ее метаболиты экскретируются, главным образом, почками.

Показания активных веществ препарата Салициловой кислоты раствор спиртовой

Монотерапия и в составе комбинированной терапии при лечении воспалительных и инфекционных заболеваний кожи (обыкновенные угри, жирная себорея, хроническая экзема, отрубевидный лишай); ожоги, гиперкератоз.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
B36.0	Разноцветный лишай
L20.8	Другие атопические дерматиты (нейродермит, экзема)
L21	Себорейный дерматит
L30.0	Монетовидная экзема
L70	Угри
L85.9	Эпидермальное утолщение неуточненное
T30	Термические и химические ожоги неуточненной локализации

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Применяют наружно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и лекарственной формы.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к салициловой кислоте; почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при почечной недостаточности.

Применение у детей

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов салициловой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм салициловой кислоты.

Особые указания

Не следует наносить препараты салициловой кислоты на родимые пятна, волосистые бородавки, бородавки в области гениталий и лица.

При лечении детей необходимо избегать обработки нескольких участков кожи одновременно.

При попадании на слизистые оболочки необходимо промыть соответствующую область большим количеством воды.

Необходимо учитывать, что при кожных заболеваниях, протекающих с гиперемией и воспалением или с поверхностными мокнущими поражениями, возможно повышение всасывания салициловой кислоты.

Лекарственное взаимодействие

Салициловая кислота может повысить проницаемость кожи для других лекарственных средств для наружного применения и тем самым усилить их всасывание. Всосавшаяся салициловая кислота может усилить побочные эффекты метотрексата и пероральных гипогликемических лекарственных средств, производных сульфонилмочевины.

Салициловая кислота фармацевтически несовместима с резорцином (образует расплавляющиеся смеси) и цинка оксидом (образует нерастворимый цинка салицилат).

Салициловая кислота – одно из наиболее известных и широко применяемых обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных средств. Сама салициловая кислота используется местно в связи с ее кератолитическими, бактериостатическими, фунгицидными и фотозащитными свойствами. Производные салициловой кислоты также применяются в медицине как жаропонижающие, противоревматические, противовоспалительные и обезболивающие средства.

Синонимы русские

Аспирин, неацитилированные салицилаты.

Синонимы английские

S alicylic acid, Salicylamide, Salicylamidum.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией.

Единицы измерения

мкг/мл (микрограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Выделяют ацетилированные и неацитилированные салицилаты – производные салициловой кислоты. К ацетилированным салицилатам относится ацетилсалициловая кислота ( аспирин). Ее назначают как противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее средство. Кроме того, аспирин применяют для подавления агрегации тромбоцитов и профилактики тромбозов. Механизм антиагрегационного действия ацетилсалициловой кислоты связан с нарушением синтеза тромбоксана A2.

Неацетилированные салицилаты (натрия салицилат, салициламид) имеют меньшую антипростагландиновую активность, поэтому осложнения, связанные с блокадой простагландинов, встречаются реже. Эти препараты практически не влияют на функцию тромбоцитов и реже вызывают геморрагические осложнения. Неацетилированные салицилаты применяют в качестве противовоспалительного средства. Салициламид блокирует циклооксигеназу, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазу воспаления. Обезболивающее действие салициламида обусловлено снижением концентрации биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами, и увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. При лихорадке препарат усиливает теплоотдачу за счет расширения сосудов кожи и угнетает теплопродукцию вследствие снижения озноба. Показаниями к применению салициламида являются лихорадка, болевой синдром слабой и средней интенсивности, воспалительные заболевания суставов и мягких тканей.

Для чего используется исследование?

Для определения концентрации препарата в крови.
Для подбора индивидуальной дозировки препарата.
Для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы.
Для оценки лекарственного взаимодействия.
Для диагностики передозировки.
Для выявления нарушений по режиму приема препарата.
Для предотвращения токсического действия препарата.

Когда назначается исследование?

При назначении препарата для лечения.
При необходимости определения концентрации препарата и мониторинга ее колебаний в крови.
При недостаточной эффективности применяемого препарата и решении вопроса о коррекции дозы.
При изменении дозировки и лекарственной формы препарата.
При подозрении на передозировку препаратом.

Что означают результаты?

Референсные значения: 5 - 300 мкг/мл.

Результаты исследования оцениваются лечащим врачом с учетом дозы салициловой кислоты, режима приема, возраста пациента, сопутствующей патологии и индивидуальной переносимости препарата.

Что может влиять на результат?

Концентрация салициловой кислоты в сыворотке крови может меняться у пациентов с почечной, печеночной недостаточностью.
Антациды, препараты магния, алюминия могут уменьшать концентрацию салициловой кислоты в крови из-за замедления и снижения ее всасывания.
Концентрация ацетилсалициловой кислоты может повышаться при одновременном приеме кофеина, этанола, метопролола, дипиридамола.

Важные замечания

Во время лечения препаратами салициловой кислоты необходимо контролировать клинический анализ крови и биохимический анализ крови (печеночные ферменты).
Во время продолжительной терапии препаратами ацетилсалициловой кислоты следует проводить исследование кала на скрытую кровь.

Кто назначает исследование?

Терапевт, кардиолог, дерматолог, инфекционист, врач общей практики, ревматолог, невролог, стоматолог, травматолог, хирург.

Ацетилсалициловая кислота открывает эру химиотерапевтических препаратов в качестве первого средства, изготовленного в лабораторных, а затем в заводских условиях. Впервые она была получена из двух растений – белой ивы и таволги. Ее химическая формула почти полностью совпадает с исходным природным соединением – салицилом и лишь немного нуждалась в доработке. Продажи ацетилсалициловой кислоты в мире значительно возросли в последние десятилетия XX века и удерживают на сегодняшний день устойчивую позицию в связи с ее широким применением для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в качестве “золотого стандарта” антитромботической терапии. Эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями.

Внастоящее время ацетилсалициловая кислота (АСК) широко используется в качестве лекарственного средства с выраженными противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим эффектами, а также антиагрегантного препарата в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые АСК была выделена из двух растений – белой ивы и таволги, а ее химическая формула почти полностью совпадает с исходным природным соединением – салицилом и лишь немного нуждалась в доработке. АСК стала первым лекарственным препаратом, изготовленным в лабораторных, а затем в заводских условиях, а история ее открытия является ярким примером того, как лекарственное соединение было найдено человеком в результате пристальных наблюдений за явлениями природы.

История применения салицилатов насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и тесно связана с культурой человеческой цивилизации. В древнеегипетских папирусах Эберса, датируемых 1534 г. до н.э., среди описания 877 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение tjeret, или salix, известное сегодня как ива, которое широко использовалось в качестве общетонизирующего средства. Гиппократ (460-377 г. до н.э.) рекомендовал для лечения боли и жара сок, приготовленный из коры ивы. Действующим веществом этого сока, который действительно уменьшает боль, как сегодня известно, является салициловая кислота [1].

В 1757 г. английский священник Э. Стоун, заинтересовавшись чрезвычайной горечью коры ивы, сходной по вкусу с изготовляемой из коры хинного дерева хиной – редким и дорогим средством для лечения малярийной лихорадки, начал клинические наблюдения за ее применением. В последующем эти наблюдения были обобщены в его письме от 25 апреля 1763 г. президенту Лондонского королевского общества, в котором, в частности, сообщалось: "В Англии произрастает дерево, кора которого, как я убедился на опыте, является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, протекающих с периодическими приступами жара". Э. Стоун доложил результаты своих исследований 2 июня того же года на заседании Королевского научного общества и обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой.

Сначала салицил получали промышленным путем из очищенной ивовой коры, являвшейся отходом на корзиночных производствах в Бельгии. Однако уже в 1874 г. в Дрездене была основана первая большая фабрика по производству синтетических салицилатов. Необхо димо отметить, что во второй половине ХIХ столетия Германия первенствовала в технологии синтеза органических соединений. Именно в это время в Вуппертале была создана фабрика Фридриха Байера. Основатель этой компании умер 6 мая 1880 г., не осознав, что его детищу суждено в будущем стать фармацевтическим гигантом [3].

В 1888 г. компания Байер, занимавшаяся ранее производством анилиновых красителей, одной из первых включилась в процесс производства лекарственных средств. К 1891 г. в компании ввели различную номенклатуру изделий. Для их создания был организован отдел фармацевтики, куда вошли четыре сотрудника, каждому из которых было суждено сыграть особую роль в истории разработки аспирина. Профессор Генрих Дрезер возглавил исследовательский департамент фирмы, а доктор Карл Дуйсберг с 1888 г. был его ассистентом. Молодые химики Феликс Хоффман и Артур Эйхенгрюн, принятые на работу с разницей в два года, работали под их началом.

Корпоративная легенда гласит о том, что отец Хоффмана страдал ревматизмом и одновременно имел проблемы с желудком, которые препятствовали приему салициловой кислоты. Именно он и стал для своего сына объектом эксперимента. Заботливый сын-химик нашел в литературе данные об АСК, которая была синтезирована Шарлем Герхардтом в 1853 г. и вызывала меньше осложнений. Однако процедура ее получения была сложной и трудоемкой, что заставило его отложить эксперименты. В какой-то мере эта история напоминает первые работы А. Флеминга по пенициллину, которые были им также заброшены [1].

Феликс Хоффман продолжал настойчиво искать средство для лечения ревматизма у своего отца. При этом его старшие коллеги в затею по синтезу АСК поначалу не верили и реальной пользы от работы не видели. В результате экспериментов с побочным продуктом одного из компонентов краски Хоффману удалось синтезировать устойчивую форму салицилового кислотного порошка. 10 августа 1897 г. он сообщил Дрезеру и Дуйсбергу о предварительных результатах получения им 100% химически чистой формы АСК из коры дерева ивы.

Влияние АСК на тромбоциты было впервые описано в 1954 г. Бонамексом. В 1967 г. Квик обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения. В 1971 г. английский фармаколог Джон Вейн показал, что АСК подавляет синтез простагландинов (ПГ) и тромбоксанов, а в 1976 г. им была идентифицирована и выделена фармакологическая мишень действия АСК – фермент циклооксигеназа (ЦОГ). В 1982 г. Вейн разделил с Бергстремом и Самуэльсоном Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие ПГ и сходных биологически активных веществ [5].

В последнее время было показано, что АСК обладает рядом эффектов, не связанных с синтезом ПГ. Повидимому, она вмешивается в разные звенья патологической цепи воспаления. В действительности оказалось, что механизм действия АСК сложен и до конца не ясен. Свидетельством тому являются работы, авторы которых в разные годы получили первую премию за исследования АСК, учрежденную в 1995 г. фирмой-разработчиком препарата. Первая премия была присуждена П. Бозза, которая доказала, что АСК оказывает ингибирующее действие на процесс образования липидов в лейкоцитах человека. В 1996 г. премию получил Х. Энрике, показавший, что АСК приводит к выработке человеческим организмом неизвестных химических соединений, одно из которых подавляет рост некоторых опухолевых клеток [1].

Эффективность и безопасность АСК подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями.

Первое контролируемое клиническое исследование, в котором изучалась эффективность АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, было проведено в 1974 г. [6].

По данным популяционных исследований, около 50% больных сахарным диабетом (СД) 2 типа в момент установления диагноза помимо гипергликемии и инсулинорезистентности имеют дополнительные клинически значимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальную гипертонию, гиперлипидемию, избыточную массу тела и т.д.), которые делают СД гипертромбогенным состоянием. Атеротромботи чес кие осложнения – одна из главных причин смерти пациентов с СД, а усиление агрегационной активности тромбоцитов при СД – важный фактор риска их развития. Так, известно, что риск смерти от сердечно-сосудистых причин у больных СД в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [7].

Крупные контролируемые исследования и мета-анализы подтверждают эффективность низких доз АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и целесообразность применения препарата у мужчин и женщин с СД при отсутствии противо показаний. В нескольких исследованиях in vitro была продемонстрирована повышенная чувствительность тромбоцитов больных СД к проагрегантам. Главным механизмом такой гиперчувствительности считают усиленную продукцию тромбоксана (TxA2) [8].

Наиболее крупным проектом по изучению профилактического назначения АСК при СД остается исследование ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), в которое включали пациентов с СД 1 или 2 типа, 48% из которых имели сердечно-сосудистую патологию. Использование АСК привело к значимому снижению относительного риска инфаркта миокарда в первые 5 лет наблюдения без увеличения риска кровоизлияний в сетчатку или стекловидное тело даже при использовании больших доз (650 мг/сут) у пациентов с диабетической ретинопатией [9].

Таким образом, клинико-фармакологическая ниша АСК очень широка и включает в себя вторичную профилактику большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их тромботических осложнений, а также первичную профилактику кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, имеющих такие факторы риска, как курение, ожирение, гиперлипидемия, артериальная гипертония и СД.

Что касается безопасности АСК, то существует ряд ограничений к ее назначению. В первую очередь это касается развития эрозивно-язвенного поражения желудка. В его основе лежит снижение образования ПГ в слизистой оболочке желудка вследствие ингибиро вания ЦОГ-1 под действием АСК. ПГ обеспечивают резистентность слизистой оболочки к различным повреждающим агентам, таким как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты. Они стимулируют секрецию бикарбонатов и слизи, активируют пролиферацию клеток, регулируют местный кровоток. Этот нежелательный побочный эффект АСК связан с ее механизмом действия и свойственен всем, без исключения, формам препарата, в том числе парентеральным, ректальным, быстрорастворимым, кишечнорастворимым и буферным. Исходя из патогенеза эрозивно-язвенных дефектов, ассоциированных с приемом АСК, данное лекарственное средство способно приводить к их образованию даже в дозах ниже 75 мг/сут.

Дополнительными повреждающими факторами являются повышение проницаемости слизистой желудка для ионов водорода и натрия на фоне приема АСК, способность последней стимулировать апоптоз клеток эпителия, а также местное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме препарата. Кроме того, на фоне подавления синтеза ПГ наблюдается снижение регенеративной способности слизистой оболочки желудка и замедление эпителизации и рубцевания уже имеющихся язвенных дефектов.

АСК чаще всего назначают пожилым людям, как правило, перенесшим сосудистую катастрофу или находящимся под непосредственной угрозой ее развития. У таких пациентов обычно имеются артериальная гипертония, дислипидемия, нарушения метаболизма угле водов, а также распространенный атеросклероз. Хроническая ишемия гастродуоденальной области, связанная с атеросклерозом, может способствовать развитию эрозий и язв слизистой оболочки желудочнокишечного тракта.

Для уменьшения местного действия АСК на сли зистую оболочку желудочно-кишечного тракта ис пользуют кишечнорастворимые и ощелачивающие буферные (забуференные) формы препарата. Механиз мы их защитного действия предельно просты. Так, многослойная лаковая или пленочная кишечнорастворимая оболочка первой формы обеспечивает высвобождение АСК не в желудке, а в щелочной среде кишечника, а гидроксид магния, входящий в состав буферных форм и не всасывающий в желудочно-кишечном тракте, нейтрализует раздражающее действие АСК. Степень защитного эффекта двух форм практически эквивалентна, а их прием позволяет несколько снизить частоту жалоб на изжогу, боль в области желудка и чувство его переполнения. Однако по данным ряда клинических исследований, применение кишечнорастворимых или буферных форм АСК не уменьшает риск развития желудочно-кишечных кровотечений 12. Кроме того, не следует забывать о возможности повреждений тонкого и толстого кишечника под действием АСК, которые также могут осложняться перфорациями, кровотечениями и стриктурами [13,14]. В связи с этим пациентам из группы высокого риска возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (а таких большинство), несмотря на улучшенный профиль безопасности отдельных антиагрегантов (клопидгрел) и защищенность конкретных форм АСК в частности, с профилактической целью следует назначать гастропротекторные препараты.

Испытанным способом заживления эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта после бесконтрольного приема антитромбоцитарных лекарственных средств, а также действенным методом профилактики желудочно-кишечных кровотечений на фоне антиагрегантной терапии является применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) [15]. Посредством угнетения активности протонного насоса в стимулированных париетальных клетках желудка ИПП уменьшают выделение соляной кислоты, предупреждают формирование эрозий и язв слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и их рецидивы у больных, продолжающих принимать антиагреганты. Следует принимать во внимание, что ИПП последних поколений не вступают в межлекарственные взаимодействия (в том числе с антиагрегантами) на уровне биотрансформации системой цитохрома P450. Ввиду пожизненного приема антиагрегантов большинство больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями нуждаются в лечении ИПП.

На сегодняшний день АСК входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Ежегодно в мире употребляется около 11600 тонн данного препарата. Если выложить таблетки в линию, то их хватило бы на путь до Луны и обратно, который проделали в 1969 г. американские астронавты с этим чудесным препаратом на борту космического корабля. В 1986 г. королева Елизавета II, оценивая вклад Германии в развитие человечества, поставила открытие АСК в один ряд с достижениями в литературе, философии и музыке [1].

Памятуя слова учителей, в юбилейный год для АСК мы вспоминаем постулаты В.Х. Василенко: "… для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком или минеральными щелочными водами)…" и М.Д. Машковского: "… за рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками…". Триум фаль ное шествие АСК продолжается по странам и континентам.

Читайте также: